多氨基氧化物的金属配合物及其在诊断成像中的应用制造技术

式Ⅰ的钆配合物： ＊＊＊ Ⅰ 其中Ｒ代表如下式的基团： ＊＊＊ 其中Ｘ为Ｂｒ或Ｉ， Ｒ↓［１］为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］单或多羟基烷基， Ｒ↓［２］为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］单或多羟基烷基，或者 Ｒ↓［１］为Ｈ，Ｒ↓［２］为如下基团 ＊＊＊ Ａ Ｘ如上述所定义， Ｒ′↓［１］和Ｒ′↓［２］彼此独立，可采用赋予Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］的任何定义，Ａ除外，条件是－ＣＯＮＲ↓［１］Ｒ↓［２］或－ＣＯＮＲ′↓［１］Ｒ′↓［２］至少包含２个羟基，且Ｍ代表Ｈ或一有机或无机碱阳离子。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种多氨基酸金属配合物，配合物的制备方法和其在诊断成像中的应用。这些化合物是钆四酸(gadoteric acid)的支链衍生物，其以甲基葡胺盐的形式以商品名Dotarem售出作为磁共振成像的造影剂。钆四酸甲基葡胺作为一稳定的配合物，其在37℃，20MHz条件下的自旋晶格松弛(Relaxivity)大约为3.5mM-1s-1，与其它商用造影剂处在同一数量级。本专利技术的钆配合物具有的松弛性R1大于20mM-1s-1，这使得对个体服用其复合的Gd3+摩尔浓度和本专利技术化合物摩尔浓度仅仅为目前临床所用浓度的6分之一和甚至10分之一的诊断剂即可得到同样的信号强度成为可能。虽然对同样的松弛性本专利技术配合物溶液的渗透性明显低于Dotarem，甚至低于像二胺钆这样的非离子化合物，但仍考虑采用其溶液来得到高质量的图像而不致于带来不可接受的副作用，溶液中活性组分的重量含量高于其它已知的溶液。除了重金属离子Gd3+外，这些配合物还含有溴和碘原子，且对X-射线不透明，尤其由于亲水基团存在于芳环周围，配合物容易溶解，可用于传统的放射学和二色谱。本专利技术的化合物分子式如下 其中R代表基团 其中X为Br或I，R1为H、C1-C3烷基或C2-C8的单或多羟基烷基，R2为C2-C8的单或多羟基烷基，或者R1为H，R2为如下基团A X如上述所定义的，R1′和R2′彼此独立，可采用赋予R1、R2的任何定义，A除外，条件是-CON R1R2或-CONR1′R2′至少包含2个羟基，且M代表H或一有机或无机阳离子。关于药用可以接受的阳离子，应涉及Na+，或那些由赖氨酸、精氨酸、N-甲基谷氨酸和二乙醇胺衍生出来的阳离子。烷基可为线性或支链。优选的化合物是其中的-CON R1R2或-CONR1′R2′至少包含6个羟基和尤其优选为-CON(CH2(CHOH)4CH2OH)2.式I的化合物可通过式II的胺 其中X，R1和R2如上所定义，与相应于结构式I的式III的钆配合物(其中R＝-(CH2)2COOH)在偶合剂，尤其是在肽合成中所用的一种诸如碳化二亚胺中，例如在水溶液中进行作用而制备。式II的胺(R2不同于A)可通过HNR1R2与式IV的二酰氯反应制备 其中NH2官能团先以邻苯二甲酰亚胺的形式保护起来，然后再肼解。氨基醇HNR1R2为已知的或可采用与文献中所描述的类似方法来制备。尤其值得提到的是一些如下结构的商用氨基醇i)R1＝H和R2＝CH(CH2OH)2；ii)R1＝H和R2＝CH2-CHOH-CH2OH或CH2-(CHOH)2-CH2OH；iii)R1＝CH2(CHOH)4CH2OH和R2＝CH3，CH2CH2OH或R1；iv)葡糖胺，以及专利EP-A-558395，EP-A-25083，EP-A-33426中所描述的更普通的氨基醇。式II的胺(其中R2代表A，R1代表H)可简单地通过分子式为H2NA的胺与已事先N保护的式IV的二酰氯反应得到。应说明的是相应于式II的胺H2NA(其中R2不同于A)可按照上述的方法制备。在药用可接受的赋形剂中含有式I化合物的磁共振成像的造影剂组合物构成本专利技术的另一主体。其药用形式将适合于服用方法。优选这些造影剂组合物是式I配合物药用可接受盐的水溶液。本专利技术的组合物还可含有稳定剂，用于使溶液等渗压或设定PH的各种添加剂，以及现有技术中常用的其它类型添加剂。组合物的浓度将依据服用方式和场合进行调整；通常在0.01M至0.5M之间，优选在0.05M至0.1M之间。不用说，单位剂量将取决于配合物的结构和检测的性质，用量一般在0.005mmol/Kg至0.1mmol/Kg之间。在本文以下部分将描述在水溶液中式III的配合物的制备方法，以及式II的胺(其中R1＝R2＝CH2(CHOH)4CH2OH)的制备方法，和式II胺(其中R1＝H，R2＝A，R1′＝R2′＝CH2(CHOH)4CH2OH)的制备方法。制备式III的配合物步骤a将167g 2-溴戊二酸二甲酯慢慢加入含有30g 1，4，7，10-四氮杂环十二烷和97g碳酸钾和875ml乙晴的悬浮液中，混合液在惰性气氛60℃搅拌48小时，其间加入83g 2-溴戊二酸二甲酯。然后在室温条件下，过滤反应介质，溶液被浓缩至干。残留油状物利用二氧化硅色谱纯化，用梯度在100/0至80/20之间的二氯甲烷/甲醇洗脱，得到43g油状的辛脂。步骤b将溶有上述油状物的72ml甲醇加入NaOH水溶液中(68gNaOH，340ml水)，混合物在70℃搅拌48小时。在减压条件下除去甲醇，水相用二氯甲烷萃取，然后加入约80ml由Rohm and Haas出售的名为IRC50的Amberlite阳离子交换树脂(弱酸性)。经过1小时的接触，树脂被取出，于溶液中加入680ml名为IRA458的Amberlite阴离子交换树脂(强碱性)。12小时后，树脂被分离出来并加入一柱中，所希望的产品可先用413N的乙酸水溶液，后用416N乙酸水溶液洗脱分离出来。在减压除去溶剂后，可得到31g白色晶体。13C NMR(200 MHz；DMSO-d6；T＝30℃)24；31；48；62；172；174.步骤c上述所得到的29.4g辛酸悬浮于530ml含有15.8g GdCl3.6H2O的水中，在搅拌条件下慢慢加入1N NaOH溶液直至介质的pH稳定在6.5。然后介质采用筛眼大小为0.45μm的Millpore过滤器过滤，滤液浓缩至干。在干燥后，可得到49.3g式III的钆配合物钠盐，以含有在复合时所形成的NaCl的米色固体形式存在。该产品可由含水乙醇沉淀纯化，也可采用Biorad实验室出售的名为Chelex的螯合树脂来加工处理，除出过剩的未复合的Gd3+。松弛性R1(37℃；20mHz)＝5.9mM-1s-1HPLC色谱Hibar LicrosorbDiol5μm柱，I＝25cm，d＝4mm，(Merck)洗脱液CH3CN/0.01MKH2PO4(50/50-v/v)保留时间2分钟制备式II的胺(化合物IIa，其中R1＝R2＝CH2(CHOH)4CH2OH，X＝I)步骤a在0℃179g N-邻苯二甲酰甘氨酰氯分批加入含有119g 5-氨基-2，4，6-三碘间苯二甲酰氯和500ml二甲基乙酰胺的溶液中，混合液在0℃搅拌数小时后，经室温过夜后慢慢加入10L水中，分离所形成的沉淀，并溶于3L乙酸乙酯，所得溶液用碳酸氢钠水溶液和水洗涤、干燥和浓缩。这样得到125g 2，4，6-三碘5-邻苯二甲酰亚氨基乙酰氨基间苯二甲酰氯。步骤b含有104g上述二酰氯。208g二山梨醇胺，50mi三乙胺和1000ml二甲基乙酰胺的溶液在80℃维持5小时。分离所形成的沉淀，减压蒸出溶剂，残留物溶入pH＝3的水中，与750ml由Rohm and Haas出售的名为IRN77的Amberlite阳离子交换树脂(强酸性)接触。经过2小时的搅拌后，分离出树脂，向纯化的二酰胺水溶液中加入17ml水合肼，在80℃经过5小时的搅拌，加入26ml 10N盐酸水溶液在室温使介质酸化，分离所得沉淀，溶液先经过一含有500ml弱阴离子交换树脂(AmberliteIRA67)的柱子，后经过含有80ml弱阳离子树脂(Amberlit本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：D·美尔，O·罗希奥克司，M·莎弗，C·西莫诺特，
申请(专利权)人：古尔比特有限公司，
类型：发明
国别省市：