聚胺化的配位体及其金属配合物制造技术

作为顺磁金属离子螯合剂的聚氨基酸衍生物，其中至少３个给电子体氮原子带有相同或不同的取代基，结构式为： ＣＨ（Ｒ↓［１］）－Ｘ↓［１］ 其中Ｘ代表ＣＯ↓［２］Ｒａ、ＣＯＮＲ↓［ｂ］Ｒｃ或Ｐ（Ｒｄ）Ｏ↓［２］Ｈ，Ｒａ、Ｒｂ和Ｒｃ可以相同或不同，代表Ｈ或任意地羟基化的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，Ｒｄ代表ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基，Ｒ↓［１］代表分子量大于２００的包含至少３个氧原子的亲水基团，条件是至少３个Ｘ基团是任意地成盐的酸性官能团。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能与顺磁金属阳离子形成螯合物的聚氨基酸衍生物，同时还涉及这些螯合物，涉及这些化合物的制备方法，并涉及包含这些螯合物的用于医学成象的组合物。实际上，这些金属配合物调整了在磁场中被射频激活的质子的松弛时间，对于用作体内造影剂以改善通过核磁共振得到的目标器官的图象是特别有用的。钆配合物，用在人体临床成象中，相当于自旋晶格或纵向松驰量(relaxivity)R1在水中37℃下对20MHz时为3-5mM-1S-1。为了改善图象的质量，目前所见方法是增大剂量，例如，对于每分子中包含单个Gd离子的常规配合物，每kg体重用0.3mmol来代替0.1mmol。这种剂量的增大伴随的危险是副作用也增大，特别是由于配合物的重量摩尔渗透压浓度引起的副作用。显然优选是通过增大造影剂的松驰量R1来提高测得信号的强度。众所周知，当金属螯合物接枝到一个生物或非生物本体的大分子，例如葡萄糖、白蛋白或聚赖氨酸上时，R1会显著增加;反之，如果每个钆原子的松弛量R1增加，则R1与所耦合的配合物的分子量之比就会降低，这样诊断的剂量单位的量和成本都会增加。本专利技术的钆配合物给出了比已知的具有类似分子量的配合物更大的松驰量R1;它很有可能(但并不限于这种解释，)是在酸性基团上引入了至少3个亲水侧链(它们是已知配位体的给电子体氮原子取代基)，显著降低了顺磁性配合物和与它相连的顺磁离子的运动自由度，因而限制了它们在磁场中的旋转。在某些专利申请中，例如EP-A-299，795，EP-A-481，420和WO89/05802中，有时提到过侧链的存在，但仅仅是通过对结构式概括的方式，实施例也仅仅列举了其支链很短，或多或少有点疏水性并最多位于两个氮上，因此不可能观察到在这种R1与分子量之比下有良好的效果显然，也没有提出过任何良好的效果。通过正确选择本专利技术侧链特性，有可能，并且这也是另一个优点，不仅改善配合物的松驰量，而且还起到其生物分布的作用，例如，通过将这些链引入到特定片断或一些生物受体上，或通过另一种办法，即采用特定尺寸的链，这种尺寸使得配合物的分子体积足以降低血管的渗透性，并且在此区域内比现有的造影剂保持时间更长。根据第一方面，本专利技术涉及能与顺磁金属离子形成螯合物的聚氨基酸类型的化合物，其特征在于至少3个给电子体氮原子，即那些将与金属离子形成配价键的氮原子，带有结构式为CH(R1)-X的相同或不同的取代基，其中，X代表CO2Ra、CONRbRc或P(Rd)O2H，Ra、Rb和Rc各自代表H或任意地被羟基化的(C1-C8)烷基，Rd代表OH、(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷氧基，R1代表分子量大于200的包含至少3个氧原子的亲水基团，条件是至少3个X基团是任选地成盐的酸性官能团。R1可以包含氮原子，但没有一个能成为螯合物的给电子原子，也就是说没有一个能与金属离子形成配价键。大多数已知的用于与顺磁性阳离子例如Fe3+、Mn2+、Gd3+、Dy3+或甚至是放射性的元素例如钇或锝配合的配位体都包含至少3个被乙酸、亚甲基磷酸或磷酸基团取代的氮原子，但本专利技术分子的差别在于在这3个取代基上有1个被官能化的亲水侧链。这些侧链或支链在结构上可以是各种各样的，但它们必须有足够的位阻并且必须包含在体内能和周围介质成键的原子，以便这些分子的相互作用使介质中的分子在至少3个位置上固定不动。因此，用说明书中所定义的3个，或最好4个，优选相同的基团CH(R1)-X，来代替分子中已知用于和顺磁金属离子配合物的、包含至少2个给电子体氮原子的取代基，就能够得到本专利技术的化合物。在这些已知分子中，上面提到的化合物可以参考EP-A-232，751，EP-A-255，471，EP-A-287，465，EP-A-365，412，EP-A-391，766，EP-A-438，206，EP-A-484，989，EP-A-499，501，WO-89/01476，WO-89/10645和WO-91/11475中的描述，也可以是五价钆盐及三价钆盐配位体。在合适的R1基团中，一部分只含有C、H和O原子;这些基团特别是聚、聚羟烷基、或低聚糖或多糖的残基，它们是被单官能化的，目的在于使它们能够在相对于X的α位上与碳原子键合。R1还可以代表更多的配合基团，特别是R2-G-R3，其中R2可以没有，也可以代表亚烷基、烷氧基亚烷基、聚烷氧基亚烷基、被亚苯基间隔开的亚烷基、亚苯基、或饱和的或不饱和的杂环烷基，G代表O、CO、OCO、COO、SO3、OSO2、CONR′、NR′CO、NR′COO、OCONR′、NR′、NR′CS、CSNR′、SO2NR′、NR′SO2、NR′CSO、OCSNR′、NR′CSNR′、P(O)(OH)NR′或NR′P(O)(OH)官能团，其中R′是H、(C1-C8)烷基或R3，R3代表烷基、苯基、被一个或多个选自苯基、烯化氧基的基团取代或间隔开的烷基、被烷基取代或未取代的氨基或酰氨基-该烷基任意地被上述基团之一取代或间隔开，或R3是任选地被单官能化的选自糖类、低聚糖类、肽、可生物相容的天然或合成大分子或能够与内源性生物受体结合的分子的化合物的残基，以及这些化合物与生理耐受的酸或碱形成的盐。优选化合物是其中的G为酰氨基即CONR′或NR′CO，R′为H、(C1-C8)烷基或R3，或者G为氧原子，它与R2和R3形成醚官能团;以及其中X是CO2H的化合物。在这些化合物中，当R2代表任意地被亚苯基间隔开的(C0-C6)亚烷基，R3代表任意地被一个或多个选自苯基、(C1-C6)烷氧基的基团取代或间隔开的(C1-C14)烷基，被烷基或烷氧基烷基取代或未取代的氨基和酰氨基、糖类、低聚糖类和生物相容的分子如聚乙二醇及其(C1-C2)醚和葡萄聚糖时，其中相同或不同的R1基团代表R2-G-R3的化合物是特别优选的。上述优选的R2可以是(CH2)n、CH2CHOH、CH2CHOHCH2、(CH2)4CHOH、(CH2)nC6H4或C6H4，其中n＝1，2或3。在整个本专利技术的说明书中，除非当另外提到时，聚指的是聚氧化亚乙基和聚氧化亚丙基，特别是聚乙二醇及其(C1-C3)单酯和单醚，分子量小于150，000;糖类指的是碳水化合物如甘露糖、岩藻糖或半乳糖和氨基糖类如葡萄糖胺或半乳糖胺;低聚糖类指的是含有2-10个糖单元的线性链或环状链，如蔗糖、麦芽三糖和环糊精;多糖特指纤维素衍生物或羟乙基淀粉、旋复花粉或分子量小于20，000的葡聚糖，或者对水平不溶性配合物而言分子量更高的葡聚糖;聚(羟烷基)指的是分子量小于20，000的多元醇并特别指聚乙烯醇。上述烷基、亚烷基或烷氧基，除非当另外提到时，都是线性的、支化的或环状的(C1-C14)基团;这些基团可以在一个或几个碳原子上被羟基化。上述苯基、亚苯基和杂环基团可以被OH、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烷氧基、NO2、NRxRy、NRxCORy、NRxCORy、CONRxRy或COORx取代，Rx和Ry是H或(C1-C8)烷基。上面提到的芳基、不饱和基或无环的杂环基基团，可以由下列化合物衍生物的基团得到噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡咯烷、吗啉、哌嗪、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、噻唑、噁唑、吡咯烷、咪唑啉、二噁烷、四唑、苯并呋喃、吲哚本文档来自技高网...

【技术保护点】
作为顺磁金属离子螯合剂的聚氨基酸衍生物，其中至少３个给电子体氮原子带有结构式为ＣＨ（Ｒ↓［１］）－Ｘ的相同或不同的取代基，其中Ｘ代表ＣＯ↓［２］Ｒａ、ＣＯＮＲ↓［ｂ］Ｒｃ或Ｐ（Ｒ↓［ｄ］）Ｏ↓［２］Ｈ，Ｒａ、Ｒ↓［ｂ］和Ｒｃ可相同或不同，代表Ｈ或任意地被羟基化的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，Ｒｄ代表ＯＨ、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷氧基，Ｒ↓［１］代表分子量大于２００的包含至少３个氧原子的亲水基团，条件是至少３个Ｘ基团是任意的成盐酸性官能团。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：D梅尔，O罗思塞奥克斯，M莎福尔，C希莫诺特，
申请(专利权)人：古尔比特有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]