可用于射线照相法对照产物的化合物制造技术

＊＊＊式中：Ｒ↓［１］表示选自下式的基：＊＊＊Ｒ↓［２］表示选自－ＣＯＲ↓［１］和＊＊＊的基。本发明专利技术的主题是上面通式的多碘化的非离子化合物。这些化合物可用于射线照相法的对照产物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是关于可用于射线照相法对照产物的化合物。苯核上有几个碘原子，一般每个苯核上有3个碘原子，和几个其他取代基的碘苯化合物长时间以来用作对照产物。这些其他取代基是药物上可接受的使这些化合物用于人和动物的基团。通常选择这些取代基，一方面使这些化合物以水溶液形式使用时有足够的水溶性，另一方面使这些化合物有足够的人体耐受性。为此目的，已经提出非离子结构，也就是说具有非离子取代基的取代的碘苯。本专利技术的主题是提供对人体有良好耐受性的新非离子化合物，该化合物在水溶液中是稳定的，其在水溶液中具有好的水溶性，并具有低的粘性。为此目的，本专利技术的主题是通式Ⅰ的化合物 式中R1表示选自下面各式的基 R4表示-CH3、-CH2-CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH或-CH-(CH2OH)2基， R16表示R4或-CH2(CHOH)2CH2OH， 亚烷基、含有直链或直链的羟基或多羟基(C4-C8)亚烷基、含有直链或支链的(C1-C4)烷氧基(C4-C8)亚烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基(C1-C4)烷氧基(C4-C8)亚烷基，R2表示选自-COR1和-CO- 的基，R1如同上述定义，R7和R8相同或不同，表示选自下列基团的基-H、含有直链或直链的(C1-C6)烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基(C1-C6)烷基、含有直链或支链的(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基，R3表示- CO-R9基，R9和R10表示R7和R8，下式的基 R10如上述定义，R11如同R10定义，但-H除外。多羟基指的是含有2-5个-OH基。优选的 基中可是具有2-4个羟基和含有5-6员环的上述那些基，特别是下列的基 根据本专利技术第一类优选化合物是与下列通式Ⅱ相应的化合物 式中R4选自-CH2CH2OH和-CH2CHOH-CH2OH基，R10选自-H和-CH3基。下列式Ⅱa化合物是特别优选的 根据本专利技术第二类优选化合物是与下列通式Ⅲ相应的化合物 式中R2选自-CO-NH-CH3、-CO-NH-CH2-CH2OH和-CO- C(CH2OH)3基，R4如同上述式Ⅰ中的定义，R10表式-H或-CH3。下列式Ⅲa，Ⅲb，Ⅲc，和Ⅲe化合物是特别优选的 根据本专利技术第三类优选化合物是与下列通式Ⅳ相应的化合物 R5如同上述式Ⅰ中的定义，R10表示-H或-CH3。下列式Ⅳa、Ⅳb、Ⅳc、Ⅳd、Ⅳe和Ⅳf的化合物是特别优选的 根据本专利技术第四类优选化合物是与下列通式Ⅴ相应的化合物 式中R2是选自下列的基-CONHCH3、 R16如同上述式Ⅰ中的定义，R10表示-H或-CH3。下列式Ⅴa、Ⅴb、Ⅴc、Ⅴd和Ⅴe的化合物是特别优选的 根据本专利技术第五类优选化合物是与下列通式Ⅵ相应的化合物 式中R4如同上述式Ⅰ中的定义，R9表示-CH3或-CH2CH2OH，R10表示-H或-CH3。下列式Ⅵa和Ⅵb的化合物是特别优选的 根据本专利技术第六类优选化合物是与下列式Ⅶ相应的化合物 式中R9和R10如同上述式Ⅰ中的定义。在含有环胺的本专利技术的化合物中，另一优选产物是与下式相应的化合物 在本专利技术的二聚型化合物中，下式的化合物是优选的 R2基与-COR1基不同的式Ⅰ化合物可以方便的由下列步骤组成的方法制备a)在一般条件下还原式Ⅷ化合物 式中R2表示-CO R7基，R7和R8如同上述式Ⅰ中的定义，得到式Ⅸ化合物 式中R2如同上述定义;b)碘化式Ⅸ化合物，得到式Ⅹ化合物 式中R2如同上述定义;c)任选用通用保护基对R2的羟基进行保护;d1)在一般条件下氯化式Ⅹ化合物，得到式Ⅺ化合物 式中R′2表示任意被保护的R2基;e1)在一般条件下用式Ⅻ化合物酰化式Ⅺ化合物式中R′9表示被保护的那些羟基R9，得到式ⅩⅢ化合物 式中R′9和R′2如同上述定义;f1)在一般条件下，用选自下列各式的氨基醇胺化式ⅩⅢ化合物 R4、R5、R6和R16如同上述式Ⅰ中的定义，得到式ⅩⅣ化合物 式中R′2、R′9和R1如同上述定义;g1)任意脱除R′2和R′9羟基的保护基;和h1)任意在一般条件下用式ⅩⅤ化合物烷基化式ⅩⅣ化合物R10如同上述定义，Ⅹ是不稳定的基，如Br、Cl或Ⅰ，得到式Ⅰ化合物。R2是-COR1，R1和R3如同上述式Ⅰ中定义的式Ⅰ化合物也可以用下述方法制备a)在一般条件还原式ⅩⅥ化合物 得到式ⅩⅦ化合物 b)碘化式ⅩⅦ化合物，得到式ⅩⅧ化合物 c)在一般条件下氯化式ⅩⅧ化合物，得到式ⅩⅠⅩ化合物 d)在一般条件下用上面定义的式Ⅻ化合物酰化式ⅩⅠⅩ化合物，得到式ⅩⅩ化合物 R′9如同上述定义;e)在一般条件下用选自下列各式的氨基醇胺化式ⅩⅩ化合物 R4、R5、R6和R16如同上述式Ⅰ中的定义，以便得到式ⅩⅪ化合物 式中R1和R′9如同上述定义;f)任意使R′9的羟基脱保护基;g)任意在一般条件下用上面定义的式ⅩⅤ化合物烷基化式ⅩⅪ化合物，得到式Ⅰ化合物。式ⅩⅢ化合物根据特别的药物专利FR-6777M号中描述的方法得到。步骤a)的反应在一般条件下通过用钯碳和阮内镍用氢催化还原或化学还原方便地进行。碘化步骤在一般条件，例如用含水的ICl或I2，在KI/乙胺或KICl2存在下在温度0℃-100℃下进行。氯化反应用通常方法如同用SOCl2或PCl5在高温下进行。酰化反应在溶剂如DMAC中方便地进行。胺化反应在三乙胺存在下方便地进行。脱除羟基保护基的反应在K2CO3存在下在甲醇或NaOH、H2SO4或HCl中方便地进行。式Ⅸ化合物的烷基化反应在NaOH、KOH、MeONa存在下在DMAC、DMF或单甘醇二甲醚中方便地进行。酰化反应优选在吡啶、HClO4、H2SO4、DMAP存在下在溶剂中用乙酸酐进行，或者在高温下用乙酰氯进行。式Ⅶ化合物用上述方法用5-乙酰氨基-2，4，6-三碘代间苯二酰氯和下式的氨基醇制备 本专利技术的主题也是新的氨基醇，其是制备用于诊断的试验产物的中间产物。氨基醇特别用作增强特定的碘化的对照物特别是式Ⅰ化合物双重相容性的试剂。第一类新氨基醇相当于下列通式化合物 式中R12表示选自下列基团的基-CH3、-CH2CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH、-CH-(CH2OH)2和-CH2(CHOH)2-CH2OH。第二类新氨基醇相当于下列通式ⅩⅩⅢ化合物 式中R13选自CH3、-CH2CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH和-CH(CH2OH)2。第三类氨基醇相当于下列通式ⅩⅩⅣ化合物 式中R14相当于选自-CH3、-CH2CH2OH和-CH2CHOH-CH2OH的基。下列氨基醇的制备描述如下-R12表示-CH3的通式ⅩⅫ的氨基醇(1号化合物)，-R12表示-CH2CHOH-CH2OH的通式ⅩⅫ的氨基醇(2号化合物)，-R12表示CH2CHOH的通式ⅩⅫ的化合物(3号化合物)，-R12表示 基的通式ⅩⅫ的化合物(4号化合物)，-R13表示 的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇(5号化合物)，-R13表示-CH3的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇(6号化合物)，-R13表示-CH2CH2OH的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇(7号化合物)，-R13表示 的通式ⅩⅩⅢ的氨基醇(8号化合物)，-R14表示-CH2基的通式ⅩⅩⅣ的氨基醇(9号化合物)，-R1本文档来自技高网...

【技术保护点】
下列通式的多碘化的非离子化合物：＊＊＊式中：Ｒ↓［１］表示选自下面各式的基：＊＊＊Ｒ↓［４］表示－ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］ＯＨ、－ＣＨ↓［２］－ＣＨＯＨ－ＣＨ↓［２］ＯＨ或－ＣＨ－（ＣＨ↓［２］ＯＨ）↓［２］基，＊＊＊，Ｒ↓［４］如上述定义，＊＊＊，Ｒ↓［５］表示－Ｈ或Ｒ↓［４］，＊＊＊，Ｒ↓［１６］表示Ｒ↓［４］或－ＣＨ↓［２］（ＣＨＯＨ）↓［２］ＣＨ↓［２］ＯＨ，＊＊＊，Ｒ↓［４］如上述定义，＊＊＊，Ｒ↓［６］表示含有直链或支链的（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）亚烷基、含有直链或直链的羟基或多羟基（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）亚烷基、含有直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）亚烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［８］）亚烷基，Ｒ↓［２］表示选自－ＣＯＲ↓［１］和＊＊＊的基，Ｒ↓［１］如同上述定义，Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］相同或不同，表示选自下列基团的基：－Ｈ、含有直链或直链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、含有直链或支链的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、含有直链或支链的羟基或多羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，Ｒ↓［３］表示＊＊＊基，Ｒ↓［９］和Ｒ↓［１０］表示Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］，下式的基＊＊＊或下式的基＊＊＊Ｒ↓［１０］如上述定义，Ｒ↓［１１］如同Ｒ↓［１０］定义，但－Ｈ除外。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：FZ本那尼，S莱格里纽尔，C西蒙诺特，D迈耶，
申请(专利权)人：古尔比特有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]