二环聚氨基酸金属配合物、它们的制备方法及在医疗图像中的用途技术

本发明专利技术涉及用于医疗图像的式（Ｉ）酰胺的螯合物，其中Ｒ代表式（ＩＩ）。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及从与吡啶核缩合的四氮大环衍生的金属螯合物、它们的制备方法以及它们在医疗图像中的应用。这种缩合大环的某些衍生物与顺磁或放射性阳离子的螯合物在成像中的用途已在多种场合中提出过。可以参考专利EP-A-0,438,206、EP-A-0,570,575和EP-A-0,579,802，它们公开了下式化合物 其中X可以是羧酸根或磷酸根，R可以是烷基或苯基，或者R基之一是与生物大分子成键的基团。在这些化合物中，对其中A＝B＝CH、R＝H、X＝CO2-且M＝Gd的称作PCTA的化合物已进行了深入的研究，描述可见《无机化学》36(14)，2992-3000(1997)和《磁共振化学》36，S200-208(1998)；作者特别指出PCTA的值得注意之处在于它具有非常高的自旋-点阵弛豫r1，因为它是在人的磁共振成像中用作造影剂的钆螯合物的大约“2倍”。众所周知r1描绘了顺磁产物在产生强对比度的图像中的有效性，尤为有利并出乎意料的是，本专利技术的顺磁产物显示出比商业化合物高10到15倍的驰豫r1，不仅对0.5特斯拉的磁场是如此，而且对大多数现行成像设备的1特斯拉的磁场也是如此，甚至在具有最佳性能的1.5特斯拉磁场下也是如此。这些新颖的螯合物，除了它们有利的磁性性能外，在体外和体内是稳定的，特别是关于配合物的可能的断裂方面，并具有低同渗重量摩尔浓度和良好的治疗指数，以及根据R基的特性，可显示出优良的血管存留或器官特异性，它们将有利地被用于人体作为磁共振成像中的造影剂或当金属离子是放射性元素时作为核医学中的造影剂。本专利技术涉及式I化合物的金属螯合物 其中R为式II 和-Z是键或选自CH2、CH2-CO-NH或(CH2)2-NH-CO的基团，-Z’是键或选自O、S、NQ、CH2、CO、CO-NQ、NQ-CO、NQ-CO-NQ或CO-NQ-CH2-CO-NQ的基团，-Z”是键或选自CO-NQ、NQ-CO或CO-NQ-CH2-CO-NQ的基团，-p和q为整数，二者的和为0至3的值，-R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为选自H、Br、Cl、I、CO-NQ1Q2和NQ1-CO-Q2的基团，Q1和Q2相同或不同，为H或可选地被一个或多个氧原子打断的(C1-C6)烷基，且R1至R5基中至少有一个为酰氨基，或者R1、R3和R5彼此独立地为H、Br、Cl或I，而R2和R4为式III 使得Z为选自CO-NQ、CONQ-CH2、CO-NQ-CH2-CO-NQ、CO-NQ-(CH2)2-NQ-CO和NQ-CO-NQ的基团，R’1、R’3和R’5相同或不同地为H、Br、Cl或I，而Q’1和Q’2相同或不同地为H或可选地被一个或多个氧原子打断的(C1-C6)烷基，-Q为H或(C1-C4)烷基，烷基可选地被一羟基化或多羟基化。金属离子可以是顺磁离子，诸如Gd3+、Fe3+、Tb3+、Mn2+、Dy3+或Cr3+，或是放射性离子，诸如99mTc、67Ga或111In；形成不太稳定的螯合物但能引起金属转移作用的离子，诸如Ca2+或Zn2+，也构成本专利技术的一部分；Gd3+和Mn2+的顺磁性螯合物尤其适用于磁共振成像。Gd3+的顺磁性螯合物是最为优选的。为了使化合物具有更好的亲水性和生物适合性，在同一苯环上的R1至R5基最好共同包含6至20个OH基，或者所存在的任何CONQ1Q2基或根据情形是CONQ’1Q’2基包含6至10个OH基；而且R2和R4最好是相同的，为CO-NQ1Q2，它们各自包含6至10个OH基，或是III基，其中各个CONQ’1Q’2包含6至10个OH基；化合物还优选其中的R1、R3和R5选自碘或溴原子，若存在R’1、R’3和R’5的话，它们也优选选自碘或溴原子。化合物的松弛以及它们的体内药动学特别取决于它们的苯环数。例如，有可能区别其中p和q为0的化合物，特别是当R2和R4为CO-NQ1Q2时，以及其中p和q的和为1至3、或更好为1或2、且R2和R4为式III或不为式III的那些化合物。在式I化合物中，当R2和R4为CONQ1Q2时，Q1和Q2最好是可选地被氧原子打断的C2-C6烷基。另外，在式I化合物中，优选其中Q为H的那些，其中又优选Z为CH2或CH2CONH、Z’为选自CONH、CONHCH2CONH或NHCONH的基团、Z”为选自CONH和CONHCH2CONH的基团的那些，若存在Z，还优选其为CONH和CONHCH2CONH。最后，另一组特定化合物由其中p和q等于1、Z为CH2或CH2CONH、Z’和Z选自CONH和CONHCH2CONH、R2和R4为CONQ1Q2而R1、R3和R5最好选自Br和I的那些化合物组成。其他优选的化合物是在下面的(i)至(ix)中定义的那些(i)式I化合物的螯合物，其中p和q为0，R2和R4相同，为-CO-NQ1Q2，每个-CO-NQ1Q2基包含6至10个-OH基；(ii)式I化合物的螯合物，其中p和q为0，R1、R3和R5相同并选自Br和I，R2和R4相同，为-CO-NQ1Q2，每个-CO-NQ1Q2基包含6至10个-OH基；(iii)式I化合物的螯合物，其中p+q的和不为0，所存在的任何-CO-NQ1Q2基包含6至10个-OH基，且R2和R4不为式III。在这些化合物中，其中p+q的和为1或2的那些是更优选的。(iv)式I化合物的螯合物，其中p+q的和不为0，R1、R3和R5相同并选自Br和I，R2和R4相同，为-CO-NQ1Q2，R2和R4各自包含6至10个-OH基。在这些化合物中，其中p+q的和为1或2的那些是更优选的。(v)式I化合物的螯合物，其中Z为CH2或CH2-CO-NH，Z’为选自CO-NH、CO-NH-CH2-CO-NH和NH-CO-NH的基团，Z”为选自CO-NH和CO-NH-CH2-CO-NH的基团，R2和R4相同，为-CO-NQ1Q2，R2和R4各自包含6至10个-OH基，R1、R3和R5相同并选自Br和I。在这些化合物中，其中p+q的和为1或2的那些是更优选的。(vi)式I化合物的螯合物，其中Z为CH2或CH2-CO-NH，Z’为选自CO-NH、CO-NH-CH2-CO-NH或NH-CO-NH的基团，Z”为选自CO-NH和CO-NH-CH2-CO-NH的基团，Z若存在，为CO-NH或CO-NH-CH2-CO-NH，且p+q的和为1或2；(vii)式I化合物的螯合物，其中R2和R4为CONQ1Q2，而Q1和Q2为可选地被氧原子打断的多羟基化C2-C6烷基；(viii)式I化合物的螯合物，其中Z为CH2或CH2-CO-NH，Z’和Z”选自CO-NH和CO-NH-CH2-CO-NH，p和q等于1，而R2和R4为CONQ1Q2。在这些化合物中，优选的是以下这些，其中→R2和R4共同包含6至20个OH基，或者→R1、R3和R5相同并选自Br和I，而R2和R4各自包含6至10个OH基。(ix)式I化合物的螯合物，其中p+q的和为0，R2和R4为式III，而R1、R3和R5相同并选自Br和I。本专利技术还涉及式I化合物的制备方法，它包括以下步骤-使式IV的缩合大环 与式R’OOC-CHX-(CH2)2-COOR’化合物反应，其中X为离去基，诸如卤素原子，优选为溴，或(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物的金属螯合物 ＲＨＮＯＣ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｈ＊－＊－＊Ｈ（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＣＯＮＨＲ Ⅰ 其中： Ｒ为式Ⅱ： ＊＊＊ Ⅱ 和 －Ｚ是键或选自ＣＨ↓［２］、ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＨ和（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＮＨ－ＣＯ的基团， －Ｚ’是键或选自Ｏ、Ｓ、ＮＱ、ＣＨ↓［２］、ＣＯ、ＣＯ－ＮＱ、ＮＱ－ＣＯ、ＮＱ－ＣＯ－ＮＱ和ＣＯ－ＮＱ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＱ的基团， －Ｚ”是键或选自ＣＯ－ＮＱ、ＮＱ－ＣＯ和ＣＯ－ＮＱ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＱ的基团， －ｐ和ｑ为整数，二者的和为０至３的值， －Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］彼此独立地为选自Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、ＣＯ－ＮＱ↓［１］Ｑ↓［２］和ＮＱ↓［１］－ＣＯ－Ｑ↓［２］的基团，Ｑ↓［１］和Ｑ↓［２］相同或不同，为Ｈ或可选地被一个或多个氧原子打断的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，且Ｒ↓［１］至Ｒ↓［５］基中至少有一个为酰氨基， 或者Ｒ↓［１］、Ｒ↓［３］和Ｒ↓［５］彼此独立地为Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ或Ｉ，而Ｒ↓［２］和Ｒ↓［４］相同，为式Ⅲ －Ｚ’”－＊－Ｒ’↓［３］ Ⅲ 其中Ｚ’”为选自ＣＯ－ＮＱ、ＣＯ－ＮＱ－ＣＨ↓［２］－ＣＯ－ＮＱ、ＣＯ－ＮＱ－ＣＨ↓［２］、ＣＯ－ＮＱ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－ＮＱ－ＣＯ和ＮＱ－ＣＯ－ＮＱ的基团，Ｒ’↓［１］、Ｒ’↓［３］和Ｒ’↓［５］相同或不同地为Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ或Ｉ，而Ｑ’↓［１］和Ｑ’↓［２］相同或不同地为Ｈ或可选地被一个或多个氧原子打断的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基， －Ｑ为Ｈ或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，烷基可选地是一羟基化或多羟基化的。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 1999-6-9 99/072831.式I化合物的金属螯合物 其中R为式II 和-Z是键或选自CH2、CH2-CO-NH和(CH2)2-NH-CO的基团，-Z’是键或选自O、S、NQ、CH2、CO、CO-NQ、NQ-CO、NQ-CO-NQ和CO-NQ-CH2-CO-NQ的基团，-Z”是键或选自CO-NQ、NQ-CO和CO-NQ-CH2-CO-NQ的基团，-p和q为整数，二者的和为0至3的值，-R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地为选自H、Br、Cl、I、CO-NQ1Q2和NQ1-CO-Q2的基团，Q1和Q2相同或不同，为H或可选地被一个或多个氧原子打断的(C1-C6)烷基，且R1至R5基中至少有一个为酰氨基，或者R1、R3和R5彼此独立地为H、Br、Cl或I，而R2和R4相同，为式III 其中Z为选自CO-NQ、CO-NQ-CH2-CO-NQ、CO-NQ-CH2、CO-NQ-(CH2)2-NQ-CO和NQ-CO-NQ的基团，R’1、R’3和R’5相同或不同地为H、Br、Cl或I，而Q’1和Q’2相同或不同地为H或可选地被一个或多个氧原子打断的(C1-C6)烷基，-Q为H或(C1-C4)烷基，烷基可选地是一羟基化或多羟基化的。2.按照权利要求1的式I化合物的螯合物，其中p和q为0，而R2和R4为CO-NQ1Q2。3.按照权利要求1的式I化合物的螯合物，其中p+q不为0且R2和R4不为式III。4.按照权利要求1的式I化合物的螯合物，其中p+q为1或2且R2和R4不为式III。5.按照权利要求1的式I化合物的螯合物，其中同一苯环上的R1至R5基共同包含6至20个OH。6.按照上述权利要求任一项所述的式I化合物的螯合物，其中存在的任何CONQ1Q2基，或者存在的任何CONQ’1Q’2基，包含6至10个OH。7.按照上述权利要求任一项所述的式I化合物的螯合物，其中R1、R3和R5相同并选自Br和I，并且当存在R1’、R3’和R5’时，它们是相同的并选自Br和I。8.按照上述权利要求任一项所述的式I化合物的螯合物，其中Z为CH2或CH2-CO-NH、Z’选自CO-NH、CO-NH-CH2-CO-NH、NH-CO-NH而Z”选自CO-NH和CO-NH-CH2-CO-NH，若存在Z，其为CO-N...

【专利技术属性】
技术研发人员：M波特，
申请(专利权)人：古尔比特有限公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]