配合物、其制备方法及水凝胶技术

本发明专利技术提供了一种配合物，由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成。本发明专利技术的聚合物包含端氨基化的聚乙二醇单甲醚引发得到的式(I)结构的聚氨基酸或由端氨基化的聚乙二醇引发得到的式(II)结构的聚氨基酸。本发明专利技术所述聚氨基酸的PEG链段和聚氨基酸链段均具有不同的聚合度，可以通过调节嵌段比例，以及乙酯基团与羧基的比例，获得具有不同结构的嵌段聚合物，以及不同相变温度的水凝胶。本发明专利技术提供的嵌段聚合物具有多种调节手段，使得形成的温度敏感型水凝胶的可调节性好，扩充了对温度敏感型水凝胶相变行为的调节手段，有利于该类型温度敏感水凝胶进一步的应用。

Coordination compound, preparation method and hydrogel thereof

The present invention provides a compound formed by the coordination of a drug with a polymer having a formula (I) or formula (II) structure. The polymer of the present invention comprises an amino terminated polyethylene glycol monomethyl ether, a poly amino acid initiated by a formula (I) structure, or a poly amino acid initiated by an amino terminated polyethylene glycol (II) structure. The PEG segment of the invention of poly amino acid and poly amino acid chains with different polymerization degrees, can be adjusted by the block ratio, and the ratio of ethyl groups and carboxyl groups, obtained copolymers with different structures, and hydrogels with different phase change temperature. The invention provides a block copolymer with a variety of means of regulation, so that the temperature sensitive hydrogel formed the good adjustability and expand the means of regulation on the phase behavior of temperature sensitive hydrogels, is conducive to the further application of type of temperature sensitive hydrogel.

【技术实现步骤摘要】
配合物、其制备方法及水凝胶
本专利技术涉及一种高分子材料
，尤其涉及配合物、其制备方法及水凝胶。
技术介绍
由于实体肿瘤生长过快，造成了相对于正常生理组织更高的间质压力及流体压力，促使化疗过程中不宜于在局部形成有效的药物浓度；另外肿瘤组织的微环境复杂，也是影响药物扩散的重要原因。但静脉注射给药的方法因化疗药物毒副作用大，无法仅通过提高药物剂量的方法来维持药物在病灶部位的有效浓度。肿瘤局部化疗是增加药物病灶部位有效浓度，克服生理性给药障碍的有效方法，近年来受到广泛的研究和关注。目前，已有植入性片剂等在临床应用，但固体药物制剂的植入手术操作复杂，不仅易导致出血、感染等并发症，还会促进肿瘤的扩散和转移。温度敏感水凝胶是一种重要的物理凝胶类型，因其操作简便、可注射、成胶条件温和等优点，已在药物载体、3D细胞培养、组织工程等领域有着广泛的应用。作为药物载体，温度敏感水凝胶能够在局部提供一个类似于药物仓库的作用，不仅可以持续提供有效的药物浓度，而且在空间上更直接的将药物递释到病灶部位，相对于全身治疗，更加直接有效，特别对于毒副作用较大的药物，是一种非常有发展潜力的给药手段。但对于该类型的药物载体来说，前期的药物爆释行为是一个不容忽视的问题，这不仅会使水凝胶载体的作用被削弱，影响治疗效果，而且前期爆释的药物会造成较大的局部组织毒性。因此，减少药物爆释行为，实现药物的释放的可控性，对于发挥水凝胶载体优势是非常必要的。顺铂药物在我国属于常用化疗药物之一，具有抗癌谱广、疗效确切等特点，临床用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。但由于其副作用大往往给病人造成巨大的心理和生理的伤害。如果能够实现该类药物的局部缓释治疗，对于减少病人全身治疗的副作用、提高病人生活质量以及改善晚期病人肿瘤压迫等均具有很好的潜在应用价值和社会效益。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术要解决的技术问题在于提供一种配合物，本专利技术提供的配合物形成的水凝胶具有缓释作用。本专利技术提供了一种配合物，由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成，其中，所述药物为铂类药物；所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2；R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子；m、n、x、y、p、q为聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。优选的，所述铂类药物选自顺铂，其次可选择：卡铂、奥沙利铂、洛铂和奈达铂中的一种或几种。优选的，所述药物占所述配合物的质量百分比为0.01％～30％。优选的，所述聚合物占所述配合物的质量百分比为2％～40％。优选的，所述R2选自选自氢离子、钠离子、钾离子镁离子及其亚群、氨基酸离子或铵离子。本专利技术提供了一种配合物的制备方法，包括以下步骤：药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物在水性介质中发生配合反应，生成配合物；其中，所述药物为铂类药物；所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2；R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子；m、n、x、y、p、q为聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。优选的，所述反应温度为0～37℃。优选的，所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。本专利技术提供了一种水凝胶，包括上述技术方案所述的配合物。优选的，所述水凝胶还包括调节剂，所述调节剂选自山梨醇、多糖、羟甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、甘露醇、胶原和明胶中的一种或几种。与现有技术相比，本专利技术提供了一种配合物，由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成，所述药物选自铂类药物、烷化剂类药物和蛋白多肽类药物中的一种或几种；其中，所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2；R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子；m、n、x、y、p、q为聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。本专利技术的聚合物包含端氨基化的聚乙二醇单甲醚引发得到的式(I)结构的聚氨基酸或由端氨基化的聚乙二醇引发得到的式(II)结构的聚氨基酸。本专利技术所述聚氨基酸的PEG链段和聚氨基酸链段均具有不同的聚合度，可以通过调节嵌段比例，以及乙酯基团与羧基的比例，获得具有不同结构的嵌段聚合物，以及不同相变温度的水凝胶。本专利技术提供的嵌段聚合物具有多种调节手段，使得形成的温度敏感型水凝胶的可调节性好，扩充了对温度敏感型水凝胶相变行为的调节手段，有利于该类型温度敏感水凝胶进一步的应用。同时，水凝胶材料除了含有谷氨酸乙酯链段外，还通过谷氨酸、赖氨酸、天冬氨酸的引入，增加了羧基、氨基等活性功能基团，这些基团可以通过与药物分子之间的静电作用、配位作用以及共价键合等相互作用，实现对水溶性药物的释放行为的调节，减少药物的突释行为；这有利于通过该凝胶载体实现对药物在体内的缓释作用。本专利技术提供的水凝胶具有良好的生物相容性和生物可降解性，其降解周期为2周～数月，有利于其作为药物载体在体内的进一步应用，而且降解得到的产物为氨基酸、乙醇和聚乙二醇，可被机体吸收或者通过体内代谢排出体外，对人体基本无害；因此，该水凝胶具有广阔的应用前景。附图说明图1为本专利技术实施例1制备的嵌段聚合物的核磁共振氢谱图；图2为本专利技术实施例2制备的嵌段聚合物的核磁共振氢谱图；图3为本专利技术实施例6获得顺铂配合物水凝胶相图；图4为本专利技术实施例7获得顺铂配合物水凝胶SEM微观结构图；图5为实施例8获得顺铂配合物水凝胶的流变学研究结果；图6为实施例9获得顺铂配合物水凝胶的细胞MTT实验结果。具体实施方式本专利技术提供了一种配合物，由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成，其中，所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2；R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子；m为聚合度，10≤m≤227，优选为20≤m≤185，更优选为30≤m≤115；n为聚合度，10≤n≤226；优选为20≤n≤180，更优选为30≤n≤112；x为聚合度，1≤x≤100；优选为5≤x≤80；更优选为3≤x≤50；y为聚合度，1≤y≤50；优选为2≤y≤40；更优选为3≤y≤30；p为聚合度，2≤p≤50；优选为2≤p≤40；更优选为3≤p≤30；q为聚合度，2≤q≤50；优选为2≤q≤40；更优选为3≤q≤30。本专利技术所述药物为铂类药物；优选选自顺铂，其次可选择：卡铂、奥沙利铂、洛铂和奈达铂中的一种或几种。本专利技术的药物不限于铂类药物，也可以与其他化疗药物、生物治疗药物中的一种或几种等联用。在本专利技术中，所述药物占所述配合物的质量百分比优选为0.01％～30％；更优选为1％～25％；最优选为4％～20％。所述聚合物占所述配合物的质量百分比优选为2％～40％；更优选5％～30％；最优选为6％～25％。在本专利技术中，R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子；优选选自氢离子、钠离子、钾离子镁离子及其亚群、氨基酸离子或铵离子。本专利技术提供的配合物的分子量优选为500～20000，更优选为1000～10000，最优选为1500～6000。PEG链段所占聚合物质量比优选为10％～90％，更优选为30％～70％，最优选为40％～60％本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种配合物，由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成，

【技术特征摘要】
1.一种配合物，由药物与具有式(I)或式(II)结构的聚合物配合形成，其中，所述药物为铂类药物；所述R1独立的选自-CH2-、-(CH2)2；R2独立的选自H离子、金属阳离子或有机阳离子；m、n、x、y、p、q为聚合度，10≤m≤227、10≤n≤226、1≤x≤100、1≤y≤50、2≤p≤50、2≤q≤50。2.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，所述铂类药物选自顺铂，其次可选择：卡铂、奥沙利铂、洛铂和奈达铂中的一种或几种。3.根据权利要求2所述的配合物，其特征在于，所述药物占所述配合物的质量百分比为0.01％～30％。4.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，所述聚合物占所述配合物的质量百分比为2％～40％。5.根据权利要求1所述的配合物，其特征在于，所述R2选自选自氢离子、钠离子、钾离子镁离子及其亚群、氨基酸离子或铵离子。6.一种配...

【专利技术属性】
技术研发人员：贺超良，于双江，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：吉林,22