红细胞生成素药物组合物制造技术

本发明专利技术提供红细胞生成素的含水药物制剂，它不含人血清血液产品，以一定量氨基酸和脱水山梨醇单－９－十八碳烯酸酯聚（氧－１，２－乙二基）衍生物稳定。本发明专利技术也提供含水稳定、可保藏的红细胞生成素药物制剂，它含有抗菌量的甲酚和一定量的氨基酸。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术提供红细胞生成素的含水药物制剂，它不含人血清血液产品，以一定量氨基酸和脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基(ethanediyl))衍生物稳定。本专利技术也提供含水稳定、可保藏的红细胞生成素药物制剂，它含有抗菌量的甲酚和一定量的氨基酸。
技术介绍
红细胞生成素(EPO)是肾脏应组织缺氧分泌的一种糖蛋白激素，它刺激骨髓(1)中红血细胞的生成。EPO的基因已经被克隆和表达在中国仓鼠卵巢细胞(2，3)中。重组的人红细胞生成素(α型红细胞生成素，rhEPO)具有与人尿红细胞生成素相同的氨基酸序列，并且这两种在功能和免疫学分析上是不能区别的，尽管在蛋白质糖基化方面存在影响体内功效(4，5)的差异。迄今在临床试验中，rhEPO已经在正常受试者以及具有各种贫血症状病人(6，7)中被评价。EPO在正常人类志愿者中诱发强烈的血液学反应，条件是可获得足够的铁供给，以能够支持增加的血红蛋白合成(8)。大量的试验已经研究了rhEPO在透析维持的慢性肾衰和并非靠透析维持的肾衰的治疗上的安全性和有效性。美国证实的其它适应症包括癌症化疗的继发性贫血和与人免疫缺陷病毒感染的齐多夫定治疗有关关的贫血。世界范围内，EPO已经被用于治疗与类风湿性关节炎、早熟、骨髓纤维变性、镰刀状细胞性贫血、骨髓移植、烧伤(thermalinjury)、β-地中海贫血有关的贫血，作为手术前自体供血的促进剂，以及用作手术前的辅药(6，7)。尽管rhEPO通常能良好耐受，已经观察到偶然的皮肤疹和荨麻疹，显示对这种α型红细胞生成素制剂的一些成分过敏，有可能为人血清清蛋白。进一步地，尽管血液筛析，当药剂采用人血液产品配制时仍然存在可传播剂感染的风险。因此，稳定和不含人血液产品如清蛋白的rhEPO药物制剂是需要的。美国专利4,992,419介绍了含有5至50g/L尿素、1至50g/L氨基酸、0.05至5g/L表面活性剂并且不含人血清清蛋白的红细胞生成素冻干制剂。介绍了含水制剂，但是与含有人血清清蛋白的制剂相比显示有限的稳定性，从而商业上不实际。因此最终的用户，无论医师或病人，在给药之前必须立即重新配制这样的制剂。在红细胞生成素的临床制剂中冻干制剂不是优选的，由于重新配制过程是耗时的，造成这种蛋白质制剂不适当操作的风险，或者可以不适当地配制，并且通常需要某些添加剂例如稳定剂以保持药物的充分活性。因此，通常优选红细胞生成素的含水制剂。美国专利5,376,632描述了含水、冻干或喷雾干燥的制剂，或者含有β或γ环糊精并且不含其它的附加稳定剂如人血清清蛋白、牛血清清蛋白、卵磷脂、甲基纤维素、聚乙二醇、含硫还原剂、尿素、氨基酸和表面活性剂的红细胞生成素(4栏，51-54行)。美国专利5,661,125介绍了含有抗菌防腐剂如苯甲醇、对羟基苯甲酸酯、苯酚类和其混合物的红细胞生成素含水制剂。制备不含人血清清蛋白的制剂，并检测有关的相应含人血清清蛋白制剂的稳定性。结果表明在不含HSA甲酚(0.5％)和氯甲酚(0.3％)制剂中有明显红细胞生成素沉淀，甚至在0℃时(8栏，1-29行)，从而使这些制剂临床上不能实行。进一步地，作为具有不佳促稳定性和更迅速衰退的EPO，介绍了含0.2-0.5％甲酚用量的EPO制剂(6栏，21-25行)。目前商业上可得到的可保藏的多剂量制剂含有1-％的苯甲醇。对于静脉内(iv)和皮下(sc)注射，在1000IU/0.5mL，2000IU/mL，5000IU/mL，和10,000IU/mL(10K)浓度的柠檬酸盐缓冲剂中制备商业上可得到的rhEPO制剂。这些制剂是临床上证明通常引起与柠檬酸盐-缓冲的制剂(9，10)s.c.给药有关的病人不适。由于rhEPO主要的临床使用是由i.v.转变至s.c.，很明显，这些制剂的局部耐受性并不是最佳的。在注射之前调节药物至室温，或避免体积超过1ml都不足以防止在注射部位的疼痛。由于发现疼痛诱发剂既不是人清蛋白，它在制剂中用作稳定剂，也不是低同渗容摩溶液，rhEPO的柠檬酸盐缓冲剂被提议是候选对象。一种40,000IU/ml.单次剂量、无防腐剂制剂是商业上可得到的，它含有磷酸钠，而不是柠檬酸盐缓冲剂。需要稳定、较低剂量的制剂，它含有磷酸盐缓冲剂而不是欠优选的柠檬酸盐缓冲剂。专利技术概述本专利技术提供了红细胞生成素的药物制剂，它包含(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基(ethanediyl))衍生物；(c)稳定量的氨基酸；和(d)药用量的红细胞生成素；其中这种制剂不含有尿素或人血液产品。优选的制剂包含作为稳定剂的多山梨醇酯80和甘氨酸的组合。特别优选的制剂包含在磷酸盐缓冲体系内的多山梨醇酯80和甘氨酸的组合作为稳定剂。本专利技术也提供了红细胞生成素的药物制剂，它包含(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的人血清清蛋白；(c)稳定量的氨基酸；(d)抗菌量的甲酚；和(e)药用量的红细胞生成素。优选的制剂包含作为稳定剂的人清蛋白和甘氨酸的组合。特别优选的制剂包含在磷酸盐缓冲体系内的人血清清蛋白和甘氨酸的组合作为稳定剂，并含有浓度大约为0.3％的m-甲酚。本专利技术的制剂显示类似于目前药物产品的药物动力学性质，例如吸收、消化和血清浓度水平类似于目前市售的重组人红细胞生成素的药物制剂。进一步地，本专利技术的制剂显示给药时病人较低的不适，并且在注射部位显示更短的不适时期。因此，本专利技术提供了不含人血清清蛋白或者可保藏的红细胞生成素药物制剂，它可以用于红细胞生成素并且可以被配制以减少病人的不适。附图简要说明附图说明图1-接受单一150IU/kg s.c.剂量的含和不含0.3％m-甲酚防腐剂的rhEPO的受试者的平均血清红细胞生成素浓度-时间曲线图(基线红细胞生成素水平未修正)。血清红细胞生成素浓度通过放射免疫分析(RIA)测定。图2-接受单一150IU/kg s.c.剂量的含和不含新稳定剂的rhEPO(2K)的受试者的平均血清红细胞生成素浓度-时间曲线图(基线红细胞生成素水平未修正)。血清红细胞生成素浓度通过放射免疫分析(RIA)测定。图3-接受单一750IU/kg s.c.剂量的含和不含新稳定剂的rhEPO(40K)的受试者的平均血清红细胞生成素浓度-时间曲线图(基线红细胞生成素水平未修正)。血清红细胞生成素浓度通过RIA测定。图4-接受单一150IU/kg s.c.剂量的含柠檬酸盐和磷酸盐缓冲剂的rhEPO的受试者的平均血清红细胞生成素浓度-时间曲线图(基线红细胞生成素水平未修正)。血清红细胞生成素浓度通过放射免疫分析(RIA)测定。详细说明本专利技术提供了红细胞生成素稳定的含水药物制剂，这种制剂在缓冲剂中含有氨基酸和脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物稳定剂，并且不含人血液产品或尿素。因此，本专利技术提供了红细胞生成素药物制剂，其包含(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物；(c)稳定量的氨基酸；(d)药用量的红细胞生成素；和其中该制剂不含有尿素或人血液产品。本专利技术也涉及甲酚防腐的、以人血清清蛋白和氨基酸的组合稳定的红细胞生成素含水制剂。因此，本专利技术提供了红细胞生成素药物制剂，它包含(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的人血清清蛋白本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种红细胞生成素药物制剂，它包含： （ａ）ｐＨ缓冲剂； （ｂ）稳定量的脱水山梨醇单－９－十八碳烯酸酯聚（氧－１，２－乙二基）衍生物； （ｃ）稳定量的氨基酸； （ｄ）药用量的红细胞生成素；和 其中该制剂不含尿素或人血液产品。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1999-4-9 60/128,5961.一种红细胞生成素药物制剂，它包含(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物；(c)稳定量的氨基酸；(d)药用量的红细胞生成素；和其中该制剂不含尿素或人血液产品。2.权利要求1的制剂，其中的制剂是含水的。3.权利要求1的制剂，其中的pH缓冲剂的范围是大约10mM至大约30mM。4.权利要求1的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约5至大约8的pH。5.权利要求3的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6至大约7.5的pH。6.权利要求5的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6.9的pH。7.权利要求1的制剂，其中的pH缓冲剂选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、柠檬酸钠/柠檬酸和醋酸钠/醋酸。8.权利要求7的制剂，其中的pH缓冲剂的范围是大约10mM至大约30mM。9.权利要求8的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约5至大约8的pH。10.权利要求9的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6至大约7.5的pH。11.权利要求10的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6.9的pH。12.权利要求1的制剂，其中的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物选自多山梨醇酯80和多山梨醇酯20。13.权利要求1的制剂，其中的氨基酸是甘氨酸。14.权利要求1的制剂，其进一步含有调节渗透压剂(tonicityagent)，其中该调节渗透压剂选自氯化钠、甘露糖醇、甘氨酸、葡萄糖和山梨醇。15.权利要求1的制剂，其中配制药用量的红细胞生成素，以便提供每次给药量为大约1000IU至大约100,000IU的红细胞生成素。16.权利要求15的制剂，其中配制药用量的红细胞生成素，以便提供选自如下的每次给药量大约2,000IU、大约3,000IU、大约4,000IU、大约10,000IU、大约20,000IU、大约25,000IU或大约40,000IU。17.权利要求16的制剂，其中的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物是多山梨醇酯80，氨基酸是甘氨酸。18.权利要求17的制剂，其中的多山梨醇酯范围是大约0.01至大约1.0g/L，甘氨酸范围是大约1g/L至大约50g/L。19.权利要求18的制剂，其进一步含有调节渗透压剂，其中的调节渗透压剂选自氯化钠、甘露糖醇、甘氨酸、葡萄糖和山梨醇。20.权利要求19的制剂，其中的pH缓冲剂选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、柠檬酸钠/柠檬酸和醋酸钠/醋酸。21.权利要求20的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约pH5至大约pH8的pH。22.一种红细胞生成素药物制剂，它包含(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物；(c)稳定量的氨基酸；(d)药用量的红细胞生成素；(e)调节渗透压剂；和其中该制剂不含尿素或人血液产品。23.权利要求22的制剂，其中的制剂是含水的。24.权利要求22的制剂，其中的pH缓冲剂的范围是大约10mM至大约30mM。25.权利要求22的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约5至大约8的pH。26.权利要求24的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6至大约7.5的pH。27.权利要求26的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6.9的pH。28.权利要求22的制剂，其中的pH缓冲剂选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、柠檬酸钠/柠檬酸和醋酸钠/醋酸。29.权利要求28的制剂，其中的pH缓冲剂的范围是大约10mM至大约30mM。30.权利要求29的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约5至大约8的pH。31.权利要求30的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6至大约7.5的pH。32.权利要求31的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约6.9的pH。33.权利要求22的制剂，其中的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物选自多山梨醇酯80和多山梨醇酯20。34.权利要求22的制剂，其中的氨基酸是甘氨酸。35.权利要求22的制剂，其中的调节渗透压剂选自氯化钠、甘露糖醇、甘氨酸、葡萄糖和山梨醇。36.权利要求22的制剂，其中配制药用量的红细胞生成素，以便提供每次给药量大约1000IU至大约100,000IU的红细胞生成素。37.权利要求36的制剂，其中配制药用量的红细胞生成素，以便提供选自如下的每次给药量大约2,000IU、大约3,000IU、大约4,000IU、大约10,000IU、大约20,000IU、大约25,000IU或大约40,000IU。38.权利要求37的制剂，其中的脱水山梨醇单-9-十八碳烯酸酯聚(氧-1，2-乙二基)衍生物是多山梨醇酯80，氨基酸是甘氨酸。39.权利要求38的制剂，其中的多山梨醇酯的范围是大约0.01至大约1.0g/L，甘氨酸范围是大约1g/L至大约50g/L。40.权利要求39的制剂，其进一步包含调节渗透压剂，其中的调节渗透压剂选自氯化钠、甘露糖醇、甘氨酸、葡萄糖和山梨醇。41.权利要求40的制剂，其中的pH缓冲剂选自磷酸二氢钠/磷酸氢二钠、柠檬酸钠/柠檬酸和醋酸钠/醋酸。42.权利要求41的制剂，其中的pH缓冲剂提供大约pH5至大约pH8的pH。43.一种红细胞生成素药物制剂，其选自由下列组成的组(a)大约2000IU红细胞生成素，大约4.38mg氯化钠，1.16mg磷酸二氢钠二水合物，2.23mg磷酸氢二钠二水合物，大约5.00mg甘氨酸，大约0.30mg多山梨醇酯80，以水调节至1.0mL；(b)大约4000IU红细胞生成素，大约4.38mg氯化钠，1.16mg磷酸二氢钠二水合物，2.23mg磷酸氢二钠二水合物，大约5.00mg甘氨酸，大约0.30mg多山梨醇酯80，以水调节至1.0mL；(c)大约10,000IU红细胞生成素，大约4.38mg氯化钠，1.16mg磷酸二氢钠二水合物，2.23mg磷酸氢二钠二水合物，大约5.00mg甘氨酸，大约0.30mg多山梨醇酯80，以水调节至1.0mL；和(d)大约40,000IU红细胞生成素，大约4.38mg氯化钠，1.16mg磷酸二氢钠二水合物，2.23mg磷酸氢二钠二水合物，大约5.00mg甘氨酸，大约0.30mg多山梨醇酯80，以水调节至1.0mL。44.一种红细胞生成素药物制剂，它包含(a)pH缓冲剂；(b)稳定量的人血清清蛋白；(c)稳定量的氨基酸；(d)抗菌量的甲酚；和(e)药用量的红细胞生成素。45.权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：WK张，J纳塔拉彦，M桑德斯，E维卡门，B沙马，S贝衮，
申请(专利权)人：奥索麦克尼尔药品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]