本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５ａ］、Ｒ↑［５ｂ］、Ｒ↑［６］、Ｘ、Ａ、Ｂ和Ｄ具有说明书中给出的含义，该化合物可用于预防和治疗心律失常、特别是房性和室性心律失常。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的药用化合物，尤其是用于治疗心脏心律失常的化合物。背景和现有技术心脏心律失常可定义为心脏搏动的速率、规律性或起点的异常或者引起活化顺序异常的传导障碍。临床上，心律失常可根据推定的起点(即室上性的，包括心房和房室的心律失常以及心室的心律失常)和/或速率(即心动过缓(缓慢型)和心律加快(快速型))来分类。在心脏心律失常的治疗中，主要通过减慢传导速度起作用的“传统”抗心律失常药物(I类抗心律失常药)在临床试验中的阴性结果(参见，例如New England Journal of Medicine，321，406(1989)中报道的心脏心律失常抑制试验(CAST)的结果)促进了针对可以选择性延迟心脏复极化从而延长QT间断的化合物的药物开发。III类抗心律失常药可定义为延长跨膜动作电位持续时间(通过阻断向外的K+流或者增加向内的离子流产生)和不应性但不影响心脏传导的药物。此前通过延迟复极化起作用的已知药物(III类或其它药物)的最主要缺点是已知它们都会表现出被称为尖端扭转型室速的独特的致心律失常形式，其有时是致命的。从安全性的角度来讲，这一现象(也是由于给药非心脏病药物，如吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、抗组胺药和抗生素所表现出的现象)的最小化是提供有效抗心律失常药物所要解决的关键问题。以桥合二哌啶(bispidine)(3，7-二氮杂双环壬烷)为基础的抗心律失常药物已知记载于国际专利申请WO 91/07405，欧洲专利申请306871、108343和655228，美国专利3962449、4556662、4550112、4459301和5468858，以及期刊文章，包括J.Med.Chem.，39，2559(1996)；Pharmacol.Res.，24，149(1991)；Circulation，90，2032(1994)和Anal.Sci.9，429(1993)。已知的以桥合二哌啶为基础的抗心律失常化合物包括比沙雷米(3-甲基-7-乙基-9α，4’-(C1-苯甲酰氧基)-3，7-二氮杂双环壬烷)、替地沙米(3’，7’-二(环丙基甲基)螺(环戊烷-1，9’)-3，7-二氮杂双环壬烷)、SAZ-VII-22(3-(4-氯苯甲酰)-7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)、SAZ-VII-23(3-苯甲酰基-7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)、GLG-V-13(3--7-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷)、KMC-IV-84(7--3-异丙基-3，7-二氮杂双环壬烷二氢高氯酸盐和氨巴利特(3-(4-氨基苯甲酰基)-7-苄基-3，7-二氮杂双环壬烷)。我们出人意料地发现以桥合二哌啶为基础的一组新化合物可以表现出电生理活性，优选III类药的电生理活性，因此预期可用于治疗心脏心律失常。时，m不表示0，这些化合物在下文中称为“本专利技术的化合物”。可提及的芳基包括C6-10芳基，例如苯基、萘基等。可提及的氧芳基包括C6-10氧芳基，例如氧苯基(苯氧基)、氧萘基(萘氧基)等。当被取代时，芳基和芳氧基优选被1-3个取代基取代。可提及的Het1、Het2和Het3基团包括含1-4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环原子总数为5-10的基团。Het(Het1、Het2和Het3)基团可以是完全/部分芳香性的，并且可以是双环的。可提及的杂环基团包括吗啉基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噌啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、嘌呤基、苯并咪唑基、嘧啶基、哌嗪基、吡嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、三唑基、咪唑基、喹啉基、异喹啉基、二噁烷基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环庚烷基、苯并吗啉基、吲哚基、吡唑基、吡咯基、苯并噻吩基、噻吩基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻喃基、苯并呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、呋喃基等。可提及的Het2值包括吡咯烷酮基(例如2-吡咯烷酮-5-基)。如果合适，Het(Het1、Het2和Het3)基团上的取代基可位于环系的任何原子、包括杂原子上。Het(Het1、Het2和Het3)基团的连接点可以是环系中的任何原子，包括杂原子(如果合适的话)。Het(Het1、Het2和Het3)基团还可以选择性地是N-或S-氧化形式的。可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可药用衍生物还包括C1-4烷基季铵盐和N-氧化物，条件是，当N-氧化物存在时(a)Het(Het1、Het2和Het3)基团不含有未氧化的S-原子；(b)X不表示S；和/或(c)当B表示-(CH2)mS(O)n-时，n不表示0。本专利技术的化合物可以表现出互变异构现象。所有这些互变异构形式以及它们的混合物均包括在本专利技术的范围内。本专利技术的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，因此可表现出旋光和/或非对映异构现象。非对映异构体可采用常规技术，例如色谱或分级结晶方法分离。各种立体异构体可通过采用常规技术，如分级结晶或HPLC分离外消旋体或化合物的其它混合物得到。或者，所需的旋光异构体可通过如下方法制备在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下用适宜的旋光活性原料进行反应；或者用例如纯手性的酸衍生化，然后通过常规方法(例如HPLC、硅胶色谱)分离非对映体形式的酯。所有立体异构体均包括在本专利技术范围内。R1、R2、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R7a、R7b、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R18a、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25和D可以表示的烷基和可以对R1、R7、R8、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R25进行取代的烷基；以及R6可以表示的烷氧基和可以对R1、R7、R8、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R25进行取代的烷氧基可以是直链的，或者当存在足够数量的(即，三个)碳原子时，它们也可以是支链或环状的。此外，当存在足够数量的(即，四个)碳原子时，该烷基和烷氧基也可以是部分环状/无环形式的。该烷基和烷氧基还可以是饱和的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间断和/或被一个或多个氟基团取代。A和B可表示的亚烷基基团，以及R1、R2和R3(合在一起)、R7、R8、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R25、A、B和D可包括的含有-(CH2)-的基团，可以是直链的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，可以是支链形式的。该亚烷基和包含-(CH2)-的链可以是饱和的，或者当存在足够数量的(即，两个)碳原子时，它们可以是不饱和的和/或被氧间断。本文所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。缩写列在本说明书的最后。另一方面，本专利技术提供了以上定义的式I化合物，但进一步的条件是(a)当A表示-N(R23)(CH2)j-或-O(CH2)j-时，则j不表示0或1；和(b)当D表示-OH或是其中的c表示0的-(CH2)cN(R10)R11时，则B不表示-N(R24)C(O)O(CH2)m-或-N(R24)(CH2)m-。优选的本专利技术化合物包括如下化合物，其中R1表示选择性取代的-(CH2)a-苯基，其中a是0、1、2或3，或选择性取代的、本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其可药用衍生物，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］表示Ｃ↓［１－１２］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－芳基或－（ＣＨ↓［２］）↓［ａ］－Ｈｅｔ↑［１］（所有这些基团均可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和／或终止（如 果合适的话）：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基和／或Ｃ↓［１－４］烷氧基）；ａ表示０、１、２、３或４；Ｈｅｔ↑［１］表示含有一个或多个选自氧、氮和／或硫的杂原子的５－１０元杂环，该杂环还可以选择性地含有一个或多个＝Ｏ取代 基；Ｘ表示Ｏ或Ｓ；Ｒ↑［５ａ］和Ｒ↑［５ｂ］独立地表示Ｈ或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基（选择性地被一个或多个硝基或氰基取代和／或终止）、ＯＲ↑［７］、Ｎ（Ｒ↑［７ａ］）Ｒ↑［７ｂ］、 ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［８］或者合在一起形成－Ｏ－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ｏ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－、－（ＣＨ↓［２］）↓［４］－或－（ＣＨ↓［２］）↓［５］－；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基或－（ＣＨ↓［２］ ）↓［ｂ］－芳基（后两个基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和／或终止：－ＯＨ、卤素、氰基、硝基、Ｃ↓［１－４］烷基和／或Ｃ↓［１－４］烷氧基）；Ｒ↑［７ａ］和Ｒ↑［７ｂ］彼此独立地表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；ｂ表示０、 １、２、３或４；Ｒ↑［４］表示Ｈ或Ｃ↓［１－６］烷基；Ｄ表示Ｈ、Ｃ↓［１－４］烷基、－ＯＨ或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｃ］Ｎ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］）；ｃ表示０、１、２、３或４；Ｒ↑［１０］表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、－（ ＣＨ↓［２］）↓［ｄ］－芳基、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ↓［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１３］、－［Ｃ（Ｏ）］↓［ｅ］Ｎ（Ｒ↑［１４］）（Ｒ↑［１５］）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１６］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［１７］；ｅ表示１或２；Ｒ↑［１１］表示Ｈ、Ｃ ↓［１－６］烷基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１８］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｆ］－芳基（后一基团可以选择性地被一个或多个选自下列的取代基取代和／或终止（如果合适的话）：－ＯＨ、氰基、卤素、氨基、硝基、Ｃ↓［１－６］烷基和／或Ｃ↓［１－６］烷氧基）； Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］、Ｒ↑［１６］、Ｒ↑［１７］和Ｒ↑［１８］彼此独立地表示Ｈ、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｈｅｔ↑［２］或－（...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：A比约雷，M比约斯尼，T哈尔瓦松，KJ霍夫曼，B萨米尔松，G斯特兰伦德，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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