7-芳基-3,9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯衍生物及其在治疗高血压,心血管或肾疾病中作为肾制造技术

本发明专利技术涉及新壬烯衍生物及其相关化合物，以及它们作为活性组分在药物组合物制备中的应用。本发明专利技术还涉及包括上述化合物、含有一种或多种上述组合物，特别是它们作为肾上腺素抑制剂的制备方法。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通式I的新化合物。本专利技术还涉及包括该化合物的制备方法、含有一种或多种式I化合物的药物组合物、以及特别是它们在心血管疾病和肾功能不全中作为肾上腺素抑制剂的用途在内的相关方面。此外，这些化合物可被视作其它天冬氨酰蛋白酶类的抑制剂且由此可以用作用于治疗疟疾的和用于治疗白色念珠菌分泌的天冬氨酰基蛋白酶的抑制剂。在肾上腺素-血管紧张素系统(RAS)中，具有生物活性的血管紧张素II(Ang II)经两步机制产生。高特异性酶肾上腺素将血管紧张素原切割成血管紧张素I(Ang I)，之后血管紧缩素I进一步由特异性较低的血管紧张素转化酶(ACE)加工成Ang II。已知Ang II作用于至少两种受体亚型，称作AT1和AT2。尽管AT1看来似乎传递Ang II大部分已知的功能，但是AT2仍然未知。对RAS的调控代表着心血管疾病治疗方面的主要发展。已经使用ACE抑制和AT1阻断剂治疗高血压(Waeber B.等，“肾上腺素-血管紧张素系统在实验性和人高血压中的作用The renin-angiotensin systemrole in experimental and humanhypertension”，在Berkenhager W.H.，Reid J.L.(eds)Hypertension，Amsterdam，Elsevier Science Publishing Co，1996，489-519；Weber M.A.，Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。此外，ACE抑制剂被用于保护肾脏(Rosenberg M.E.等，Kidney International，1994，45，403；Breyer J.A.等，Kidney International，1994，45，S156)、预防充血性心力衰竭(Vaughan D.E.等，Cardiovasc.Res.，1994，28，159；Fouad-Tarazi F.等，Am.J.Med.，1988，84(Suppl.3A)，83)和心肌梗死(Pfeffer M.A.等，N.Engl.J.Med.，1992，327，669)。开发肾上腺素抑制剂的基础是肾上腺素的特异性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)。肾上腺素的唯一已知底物是只能由肾上腺素加工(在生理条件下)的血管紧缩素原。相反，除Ang I外ACE还可以切割缓激肽，并能被一种丝氨酸蛋白酶胃促胰酶(chymase)旁通(by-passed)(Husain A.，J.Hypertens.，1993，11，1155)。在患者中，对ACE的抑制导致缓激肽积累从而引起咳嗽(5-20％)和潜在危及生命的血管神经性水肿(0.1-0.2％)(Israili Z.H.等，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。胃促胰酶不被ACE抑制剂抑制。因此，在使用ACE抑制剂治疗的患者体内仍然可能形成Ang II。另一方面对AT1受体的阻断(例如，经losartan)使得其它AT-受体亚型过度暴露于Ang II，Ang II的浓度由于对AT1受体的阻断大大提高。这可能会引起有关AT1受体拮抗剂安全性和功效方面的严重问题。总之，不仅从安全方面考虑而且更重要的是从阻断RAS的效率功效方面考虑，预期肾上腺素抑制剂是不同于ACE抑制剂和AT1阻断剂。由肾上腺素抑制剂的拟肽特性(Kleinert H.D.，Cardiovasc.Drugs，1995，9，645)而引起的口服活性不足，使得对它们仅产生了有限的临床经验(Azizi M.等，J.Hypertens.，1994，12，419；Neutel J.M.等，Am.Heart，1991，122，1094)。对几种化合物的开发已经由于这一问题以及昂贵的商品而停止。只有一种包含四个手性中心的化合物已经进入了临床实验(Rahuel J.等，Chem.Biol.，2000，7，493；Mealy N.E.，Drugs of the Future，2001，26，1139)。因此，缺少并寻求能大规模制备的、代谢稳定、可生物口服并能充分溶解肾上腺素抑制剂。近来，描述了第一种显示高体外活性的非肽肾上腺素抑制剂(Oefner C.等，Chem.Biol.，1999，6，127；专利申请WO97/09311；M_rki H.P.等，Il Farmaco，2001，56，21)。但是这些化合物的开发状况仍然是未知的。本专利技术涉及对非肽类且为低分子量的肾上腺素抑制剂的鉴定。描述了具有口服活性并根据血压调控指示可长时间作用的肾上腺素抑制剂，此时组织肾上腺素—胃促胰酶系统可被激活从而导致病理生理被改变的局部功能，例如肾脏、心脏和血管的重塑、动脉硬化、以及再狭窄。本专利技术描述了非肽肾上腺素抑制剂。特别地，本专利技术涉及通式I的新化合物， 通式I其中X和W独立地代表氮原子或-CH-基；V代表-(CH2)r-；-A-(CH2)s-；-CH2-A-(CH2)t-；-(CH2)s-A-；-(CH2)2-A-(CH2)u-；-A-(CH2)v-B-；-CH2-CH2-CH2-A-CH2-；-A-CH2-CH2-B-CH2-；-CH2-A-CH2-CH2-B-；-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-；-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-；-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-；-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-；-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-；或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；A和B独立地代表-O-；-S-；-SO-；-SO2-；U代表芳基；杂芳基；T代表-CONR1-；-(CH2)pOCO-；-(CH2)pN(R1)CO-；-(CH2)pN(R1)SO2-；或者-COO-；Q代表低级亚烷基；低级亚烯基；M代表氢；环烷基；芳基；杂环基；杂芳基；L代表-R3；-COR3；-COOR3；-CONR2R3；-SO2R3；-SO2NR2R3；-COCH(芳基)2；R1代表氢；低级烷基；低级烯基；低级炔基；环烷基；芳基；环烷基-低级烷基；R2和R2′独立的代表氢；低级烷基；低级烯基；环烷基；环烷基-低级烷基；R3代表氢；低级烷基；低级烯基；环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；环烷基-低级烷基；芳基—低级烷基；杂芳基—低级烷基；杂环基—低级芳基；芳氧基—低级烷基；杂芳氧基—低级烷基，上述基团可不被取代或者由以下基团一、二、三取代，羟基、-OCOR2、-COOR2、低级烷氧基、氰基、-CONR2R2′、-CO-吗啉-4-基、CO-((4-低级烷基)1-哌嗪基)、-NH(NH)NH2、-NR4R4′或者低级烷基取代，除了碳原子是sp3-杂化的情况下，附在最多一个杂环原子之上；R4和R4′独立的代表氢；低级烷基；环烷基；环烷基—低级烷基；羟基—低级烷基；-COOR2；-CONH2；m和n代表整数0或1，除了在m代表整数1的情况下，n是整数0，和在n代表整数1的情况下，m是整数0。p是整数1，2，3或者4；r是整数3，4，5，或者6；s是整数2，3，4，或者5；t是整数1，2，3，或者4；u是整本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物　　　　＊＊＊　　通式Ⅰ　　　　其中　　　　Ｘ和Ｗ独立地代表氮原子或－ＣＨ－基；　　　　Ｖ代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｒ］－；－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－Ａ－；－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｕ］－；－Ａ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］－Ｂ－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－；－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－；－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－ＣＨ↓［２］－；－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－；或－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ａ－ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］－Ｂ－；　　　　Ａ和Ｂ独立地代表－Ｏ－；－Ｓ－；－ＳＯ－；－ＳＯ↓［２］－；　　　　Ｕ代表芳基；杂芳基；　　　　Ｔ代表－ＣＯＮＲ↑［１］－；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＯＣＯ－；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）ＣＯ－；－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］Ｎ（Ｒ↑［１］）ＳＯ↓［２］－；或者－ＣＯＯ－；　　　　Ｑ代表低级亚烷基；低级亚烯基；　　　　Ｍ代表氢；环烷基；芳基；杂环基；杂芳基；　　　　Ｌ代表－Ｒ↑［３］；－ＣＯＲ↑［３］；－ＣＯＯＲ↑［３］；－ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３］；－ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］；－ＣＯＣＨ（芳基）↓［２］；　　　　Ｒ↑［１］代表氢；低级烷基；低级烯基；低级炔基；环烷基；芳基；环烷基－低级烷基；　　　　Ｒ↑［２］和Ｒ↑［２］′独立的代表氢；低级烷基；低级烯基；环烷基；环烷基－低级烷基；　　　　Ｒ↑［３］代表氢；低级烷基；低级烯基；环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；环烷基－低级烷基；芳基－低级烷基；杂芳基－低级烷基；杂环基－低级芳基；芳氧基－低级烷基；杂芳氧基－低级烷基，上述基团可不被取代或者由以下基团一、二、三取代，羟基、－ＯＣＯＲ↑［２］、－ＣＯＯＲ↑［２］、低级烷氧基、氰基、－ＣＯＮＲ↑［２］Ｒ↑［２］′、－ＮＨ（ＮＨ）ＮＨ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2002-4-29 PCT/EP02/047051.通式I的化合物 通式I其中X和W独立地代表氮原子或-CH-基；V代表-(CH2)r-；-A-(CH2)s-；-CH2-A-(CH2)t-；-(CH2)s-A-；-(CH2)2-A-(CH2)u-；-A-(CH2)v-B-；-CH2-CH2-CH2-A-CH2-；-A-CH2-CH2-B-CH2-；-CH2-A-CH2-CH2-B-；-CH2-CH2-CH2-A-CH2-CH2-；-CH2-CH2-CH2-CH2-A-CH2-；-A-CH2-CH2-B-CH2-CH2-；-CH2-A-CH2-CH2-B-CH2-；-CH2-A-CH2-CH2-CH2-B-；或-CH2-CH2-A-CH2-CH2-B-；A和B独立地代表-O-；-S-；-SO-；-SO2-；U代表芳基；杂芳基；T代表-CONR1-；-(CH2)pOCO-；-(CH2)pN(R1)CO-；-(CH2)pN(R1)SO2-；或者-COO-；Q代表低级亚烷基；低级亚烯基；M代表氢；环烷基；芳基；杂环基；杂芳基；L代表-R3；-COR3；-COOR3；-CONR2R3；-SO2R3；-SO2NR2R3；-COCH(芳基)2；R1代表氢；低级烷基；低级烯基；低级炔基；环烷基；芳基；环烷基-低级烷基；R2和R2′独立的代表氢；低级烷基；低级烯基；环烷基；环烷基-低级烷基；R3代表氢；低级烷基；低级烯基；环烷基；芳基；杂芳基；杂环基；环烷基-低级烷基；芳基-低级烷基；杂芳基-低级烷基；杂环基-低级芳基；芳氧基-低级烷基；杂芳氧基-低级烷基，上述基团可不被取代或者由以下基团一、二、三取代，羟基、-OCOR2、-COOR2、低级烷氧基、氰基、-CONR2R2′、-NH(NH)NH2、-NR4R4′或者低级烷基取代，除了碳原子是sp3-杂化的情况下，附在最多一个杂环原子之上；R4和R4′独立的代表氢；低级烷基；环烷基；环烷基-低级烷基；羟基-低级烷基；-COOR2；-CONH2；m和n代表整数0或1，除了在m代表整数1的情况下，n是整数0，和在n代表整数1的情况下，m是整数0。p是整数1，2，3或者4；r是整数3，4，5，或者6；s是整数2，3，4，或者5；t是整数1，2，3，或者4；u是整数1，2，或者3；v是整数2，3，或者4；和光学上的纯旋光异构体，旋光异构体的混合物例如外消旋体，非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体，非对映异构体外消旋体的混合物，和内消旋形式；以及药学上可接受的盐，溶剂络和物和各种形态学上的形式(morphological forms)。2.通式I的化合物，其中X，W，V，U，T，Q，L，和M的定义如上文中通式I的定义和n是0m是1，和光学上的纯对映异构体，旋光异构体的混合物例如外消旋体，非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体，非对映异构体外消旋体的混合物，和内消旋形式；和其药学上可接受的盐。3.通式I的化合物，其中X，W，V，U，T，Q，M，m，和n的定义如上文中通式I的定义，和L代表-COR3″；-COOR3″；-CONR2″R3″；R2″和R3″独立的代表低级烷基、低级环烷基-低级烷基，其中低级烷基和低级环烷基-低级烷基不被取代或被卤素、氰基、羟基、-OCOCH3、-CONH2、-COOH、-NH2取代，除了碳原子是sp3-杂化的情况下，附在最多一个杂环原子之上，和光学上的纯旋光异构体，旋光异构体的混合物例如外消旋体，非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体，非对映异构体外消旋体的混合物，和内消旋形式；以及药学上可接受的盐，溶剂化物和各种形态学上的形式。4.通式I的化合物，其中X，W，V，U，L，m，和n如在通式I中的定义，和T是-CONR1；Q是亚甲基；M是氢；芳基；或者杂芳基，和光学上的纯旋光异构体，旋光异构体的混合物例如外消旋体，非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体，非对映异构体外消旋体的混合物，和内消旋形式；以及药学上可接受的盐，溶剂化物和各种形态学上的形式。5.通式I的化合物，其中X，W，U，L，T，Q，M，m，和n如上文中在通式I中的定义，和V代表-CH2CH2O-；-CH2CH2CH2O-；-OCH2CH2O-；和光学上的纯旋光异构体，旋光异构体的混合物例如外消旋体，非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体，非对映异构体外消旋体的混合物，和内消旋形式；以及药学上可接受的盐，溶剂化物和各种形态学上的形式。6.通式I的化合物，其中V，U，T，Q，M，L，m，和n如上文中在通式I中的定义，和X和W代表-CH-基和光学上的纯旋光异构体，旋光异构体的混合物例如外消旋体，非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体，非对映异构体外消旋体的混合物，和内消旋形式；以及药学上可接受的盐，溶剂化物和各种形态学上的形式。7.通式I的化合物，其中X，W，V，Q，T，M，L，m，和n如上文中在通式I中的定义，和U是一、二或三取代苯基，其中取代基是卤素；低级烷基或者低级烷氧基和光学上的纯旋光异构体，旋光异构体的混合物例如外消旋体，非对映异构体、非对映异构体的混合物，非对映异构体外消旋体，非对映异构体外消旋体的混合物，和内消旋形式；以及药学上可接受的盐，溶剂化物和各种形态学上的形式。8.根据权利要求1-7任一的化合物，选自下组的化合物(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基]苯基}-3-(2-噻吩-2-基乙酰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-3-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-7-{4-3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基]苯基}-3-(喹喔啉-2-羰基)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(2-氯苯基)乙基]甲基-酰胺；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-3-(苯并[b]噻吩-3-羰基)-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基-苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基]苯基}-3-苯基甲基磺酰基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-甲酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2-氯-5-甲基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-3-[2-(4-氯苯基)乙酰基]-7-{6-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]嘧啶-3-基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2，5-二乙基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(4-氯苯基)乙基]甲基-酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(3-氯苯基)乙基]甲基-酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸乙基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲基-酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基]苯基}-3-甲基-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]-甲酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2，3，5-三甲基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2，5-二氯苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2，3-二乙基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-N-((1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2-氯-4，5-二乙基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(2-甲氧基苯基)乙酸(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)-丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲酯；(外消旋)-N-(((1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-甲基)-2-(2-甲氧基苯基)-N-甲基-acet酰胺；(外消旋)-N-((1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2-叔-丁基-4-甲基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(2，5-二氟苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基(3-苯基丙基)酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2，3-二氯苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-乙酰基苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二-氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(2-甲氧基苯基)乙基]甲基-酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-甲氧基苄氧基)丙氧基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸苄基甲酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2，5-二氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-[4-(2-邻-苄氧基乙基)苯基]-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[2-(3-异丙基苯氧基)乙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸甲基苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2-氯苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯苄基)环丙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-5-[7-{4-[2-(2-溴-5-氟苯氧基)乙基]苯基}-6-(甲基-苯乙基氨基甲酰)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基]-5-戊酸；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯苄基)环丙基-酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基-苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯苄基)环丙基酰胺；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)环丙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-(1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)环丙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-9-羧酸2，2，2-三氯-1，1-二乙基乙酯；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)环丙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-2，2-二乙基-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)环丙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸甲酯；1R，5S)-3-((1S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯苄基)环丙基酰胺和(1S，5R)-3-((1S，4R)-4-羟基吡咯烷-2-羰基)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯苄基)环丙基-酰胺的1∶1混合物；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-苄基)环丙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸苄基-环丙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯-苄基)乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-氟苄基)酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3-三氟甲基苄基)酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(2-甲基苄基)酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-苯乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸[2-(2-氯-苯基)乙基]环丙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-(4-氨基甲酰丁酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧基)-丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)酰胺；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)环丙基-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)环丙基-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-(苄基环丙基氨基甲酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-(苄基环丙基氨基甲酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)乙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)乙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-氟苄基)-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二azbi环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-氟苄基)-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二azbi环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-三氟甲基-苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]-苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(3-三氟甲基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]-苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-甲基苄基)-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-甲基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-{环丙基-[2-(4-甲氧基-苯氧基)乙基]氨基甲酰}-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-{环丙基-[2-(4-甲氧基苯氧基)乙基]氨基甲酰}-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-间-苄氧基乙基)-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-间-苄氧基乙基)-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-{[2-(2-氯苯基)乙基]-环丙基氨基甲酰}-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-{[2-(2-氯苯基)乙基]环丙基氨基甲酰}-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；外消旋)-(3R*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(3，5-二甲氧基-苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸和(外消旋)-(3S*)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-3-羟基-5-戊酸的1∶1混合物；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸(2-氯苄基)乙基酰胺；(外消旋)-(1R*，5S*)-3-乙酰基-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-6-羧酸环丙基(3，5-二甲氧基-苄基)酰胺；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-(苄基环丙基氨基甲酰)-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)乙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-氟苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基(3-三氟甲基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基(2-甲基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-{[2-(2-氯苯基)乙基]环丙基氨基甲酰}-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基(3，5-二甲氧基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基(2-对-苯甲基乙基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)乙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸甲酯；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-氟苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸甲酯；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸甲酯；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[(2-氯苄基)乙基氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-2，2-二乙基-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-氟苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-2，2-二乙基-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-甲基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-2，2-二乙基-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-2，2-二乙基-5-戊酸；外消旋)-(2R*，3S*)-4-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-甲基苄基)-氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-2，3-二羟基-4-丁酸和(外消旋)-(2S*，3R*)-4-((1R*，5S*)-6-[环丙基-(2-甲基苄基)氨基甲酰]-7-{4-[3-(2，3，6-三氟-苯氧代)丙基]苯基}-3，9-二氮杂双环-[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-2，3-二羟基-4-丁酸的1∶1混合物；(外消旋)-5-{(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-[环丙基-(2-氟苄基)氨基甲酰]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基}-5-戊酸；(外消旋)-5-{(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-{环丙基-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]氨基甲酰}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]-壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-[(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-(环丙基苯乙基氨基甲酰)-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基]-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-{[2-(2-氯苯基)乙基]环丙基氨基甲酰}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-{[2-(2，3-二氟苯基)乙基]环丙基氨基甲酰}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-{[2-(2-甲基苯基)乙基]环丙基氨基甲酰}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-((1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-{[2-(4-甲基苯基)乙基]环丙基氨基甲酰}-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基)-5-戊酸；(外消旋)-5-{(1R*，5S*)-7-{4-[3-(2-溴-5-氟苯氧代)丙基]苯基}-6-[环丙基-(3，5-二甲氧基苄基)氨基甲酰]-3，9-二氮杂双环[3.3.1]壬-6-烯-3-基}-5-戊酸；(外...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利维尔贝曾康，丹尼尔比尔，瓦尔特菲施利，尤博斯雷门，西尔维娅理查德比洛斯泰恩，汉斯彼得韦伯，托马斯韦勒，
申请(专利权)人：埃科特莱茵药品有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]