用作医学成像反衬剂的螯合聚合物制造技术

一种含有式Ⅰ的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂或其盐或螯合物， －［Ｌ－Ｃｈ－Ｌ－Ｂ］－ （Ⅰ） （式中Ｃｈ为多配位基螯合部分；Ｌ为酰胺连接部分或酯连接部分；Ｂ为疏水基，在与它内连的Ｌ连接部分之间形成至少４个碳原子的碳链），附加条件是其中Ｃｈ为２，５－双羧甲基－２，５－二氮杂己－１，６－二基，该聚螯合剂被金属镧或锰的离子所取代，或者Ｂ在与它内连的Ｌ连接部分之间形成至少１０个碳原子的碳链。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及聚螯合剂(polychelant)化合物及其盐和金属配合物，特别涉及可用作诊断成像技术-尤其是磁共振成像技术(MRI)-的反衬剂(contrast agent)的多金属取代配合物。在医学成像方法，例如磁共振成像中，采用反衬剂(即可以增强产生的图象中组织之间或器官之间，或患病组织与健康组织之间对比度的材料)已成为通用的操作法。在MRI中，反衬剂一般通过改变在其所分布的躯体范围内的成像核(通常为水质子)的特征松弛时间来达到其增强对比度的作用。以上述方式增强对比度的商业通用反衬剂包括钆的螯合物GdDTPA、GdDTPA-BMA和GdHP-DO3A，它们可分别以商标MAGNEVIST、OMNISCAN和PROHANCE从斯克英(Schering)、尼阔母图象(Nycomed Imaging)和斯奎伯(Squibb)获得。MAGNEVIST、OMNISCAN和PROHANCE均为ECF试剂，即它们在注入脉管系统之后分布在细胞外液(ECF)中。在专利和科学文献中曾提出各种关于血池MRI反衬剂的建议，这类化合物在注入脉管系统之后，在通常经由肝脏或肾脏排除之前可延长在血管中停留的时间。在提议的血池反衬剂中包括被顺磁性过渡金属离子或镧系金属离子取代的聚螯合剂(可被许多金属离子取代的螯合剂)。参阅例如WO90/12050、WO93/06868、WO93/06148和EP-A-512661等。采用聚螯合剂的优点在于可同时输送许多产生对比度的金属离子，从而形成集中的对比度增强效果。曾提出各种聚螯合剂的结构，从简单的大环螯合剂的二聚物(参阅例如EP-A-485045和WO95/09848)到在枝状终端带有螯合基的星裂形枝状物(参阅例如WO93/06868)。也曾提出螯合基侧接于聚合物骨架上的线性聚螯合剂(参阅EP-A-512661和WO90/12050)。还曾提出螯合基包含在聚合物骨架中的其他线性聚螯合剂(参阅WO94/08629和WO93/06148)。在后一种情况中，聚合物含有螯合剂连接的聚合物重复单元，和例如WO93/06148和WO94/08629所建议采用疏水连接基，如聚氧杂亚烷基链或聚氮杂亚烷基链。与简单的单螯合物，例如GdDTPA相比，大分子聚螯合剂除了可用于同时输送有助于诊断的有效金属离子之外，还具有其他优点，它们的各向异性旋转相关时间更长，导致提高松弛度(relaxivity)，并由此提高增强MR对比度的效能。也曾提出含有其他螯合部分和疏水连接部分的聚合的聚螯合剂。例如GB-A-1304063提出某些用作螯合剂、凝血剂、阻燃剂和洗涤助剂等的EDTA衍生的聚合物。斯陶弗(Stauffer)提出的EDTA衍生的聚合物中包括具有疏水连接基，例如六亚甲基、亚苯基和2，2-二(1，4-亚苯基)-丙烷的聚合物。安哥(Unger)在WO93/06148中也提出可用作MRI反衬剂的多种聚合的聚螯合剂，它们以另外的螯合部分和疏水连接部分，例如聚氧杂亚烷基为基础。虽然安哥(Unger)未给出带有疏水连接基的化合物实例，但是他的确提议疏水连接基的单体前体(式I的化合物)可由列举的其他单体替代，在他列举的单体中包括少数将产生疏水连接基的单体，例如1，4-丁二胺、1，4-环己二胺和1，4-苯二胺。然而，无论斯陶弗(Stauffer)还是安哥(Unger)都未将任何特别的有利之处与采用疏水连接基联系起来，当然，安哥(Unger)的主要认识是关于采用疏水连接基。本专利技术的依据是，发现在采用的聚合的聚螯合剂中连接螯合部分的连接基为较大的疏水基时，可使松弛度惊人地提高。因此，从一方面看，本专利技术提出具有式I的聚合物重复单元的聚合的聚螯合剂或其盐或螯合物--(I)(式中Ch为多配位基螯合部分；L为酰胺连接部分或酯连接部分；B为疏水连接基，在与它内连的L基之间形成至少4个碳原子的碳链)，附加条件是，其中Ch为2，5-双羧甲基-2，5-二氮杂己-1，6-二基，该聚螯合剂被金属镧或锰的离子所取代，或者B在与它内连的L基之间形成至少10个碳原子的碳链。优选其中连接基团含有6个或6个以下碳原子，螯合部分为具有至少3个活泼氢的多元部分(polyprotic species)。本专利技术金属取代的聚螯合剂所具有惊人的高松弛度可通过比较同系列聚合物的松弛度(40℃，20MHz)来说明XGd3式中y为4-12，这类聚合物的松弛度结果列于下列表I。表I 在适合于MRI的磁场强度(例如0.24泰斯拉或更大)下，松弛度随上述聚合的聚螯合剂中桥接的亚烷基链中亚甲基数目的增加而提高，这是完全出乎意料的。首先，在所有情况下，在聚合物结构中，螯合部分在连接基上的连接方式相同，所以可预计，在聚合物结构中，螯合部分在其连接部位的屈挠性将非常相似，因此其各向异性旋转运动将非常相似。因为在适合于MRI的磁场强度下，螯合部分的各向异性旋转运动支配着相关时间，所以可预计聚合物的松弛度将非常相似。。其次，在连接部分中亚甲基数目的增加将会导致聚合物链有更大的屈挠性。预计这将导致各向异性旋转相关时间增长，结果使松弛度降低。因此，在预计上述同系列聚合物的松弛度将随连接部分中亚甲基数目的增加而保持非常稳定或降低的情况下，松弛度反而随亚甲基数目的增加而显著提高这一事实是完全出乎意料的。本专利技术化合物中的疏水连接部分B可具有直链、支链、环形或特殊环形(例如-亚烷基-亚苯基-亚烷基-)的碳骨架，它可全部或部分不饱和，并可任选被疏水基，例如碘原子或氟原子取代。不过，优选疏水部分B为直链，任选部分不饱和，并任选被一个或一个以上C5-7碳环基团，例如亚环己基或亚苯基间隔。B优选含有至多50，尤其优选含有8-30，特别优选含有10-20个碳。在L基之间由疏水基B形成的碳链的长度优选为6-30个碳，所有侧链的长度优选至多为6个碳。这样，B可以是例如由下列单元组成的链的形式m个CH2单元n个CHR单元q个C6H4单元r个C6H10单元，和p个-CH＝CH-单元式中R为C1-6烷基，m、n、p、q和r各为零或正整数，m+n+2q+2r+2p之和为4-30，优选为6-25，尤其优选为8-20，n、q和r优选为0、1或2，q和r的积优选为0，p优选为0、1、2或3.这样，这些单元可构成例如式II的基团-(CHR)n1(CH2)m1(CH＝CH)p(CH2)m2(CHR)n2-(II)式中R如上定义，n1、n2、m1、m2和p为零或正整数，n1+n2+m1+m2+2p之和为4-30，优选为6-25，尤其优选为8-20。疏水连接基B的特定实例例包括(CH2)4、(CH2)5、(CH2)6、(CH2)7、(CH2)8、(CH2)9、(CH2)10、(CH2)11、(CH2)12、(CH2)13、(CH2)14、(CH2)15、(CH2)16、(CH2)17、(CH2)18、(CH2)19、(CH2)20、CH2CHCHCH2和1，4-环亚己基。连接基B优选为含有至少7个碳原子的直链亚烷基或含有至少4个碳原子的直链亚烯基。连接疏水基B与螯合部分Ch的连接部分L为酯基或酰胺基，优选为碳、硫或磷的含氧酸的酯基或酰胺基，即在聚合物骨架中形成CN、SN、PN、CO、SO或PO单元。上述基团中酰胺的氮可以是未取代或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·R·霍利斯特尔，K·E·克勒尔，卫东，彭新，D·L·拉德，R·A·斯诺，P·M·亨里，奇斯，
申请(专利权)人：尼科梅德成像有限公司，
类型：发明
国别省市：