用于制造超声诊断造影剂的制备液及用其制备造影剂方法技术

一种用于制造超声诊断造影剂的制备液及用其制备造影剂方法。本发明专利技术的制备液各组分及含量（重量百分比）如下：蛋白质１～１０％、糖类５～２０％或甘油０．１～５％，余量为溶剂。用上述制备液制造造影剂方法包括原料准备、声振合成微球、去除大微球、半成品检测控制及分装、真空低温干燥制成干粉针剂。本发明专利技术微球产率提高，微球平均直径减小，有效微球比例上升，微球均一性好，从而有效提高造影剂品质，降低生产成本。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于制造超声诊断造影剂的制备液，特别是一种用于制造由包裹有不溶性气体的蛋白质微球构成造影剂的制备液及用该种制备液制备造影剂的方法。超声诊断学在心血管、肝、肾等方面疾病诊断占有重要地位，理想的超声造影应能受动脉压力达数分钟，以随血流分布到全身，充分反映器的血流灌注情况而又不干扰血流动力学。目前，以蛋白质包裹碳氟类不溶性气体形成蛋白质微球的造影剂是国际上较先进的一种造影剂，由于碳氟类气体分子量较大且为惰性气体，在微球中不易穿过球壁而扩散，能耐受250mmHg以上的动脉压力，它在血管内停留的时间足以满足实际应用所需要的最大值，因此该种造影剂在超声诊断的应用中显示出极佳的开发前景，成为发达国家研究开发的热点。中国专利技术专利公开说明书CN1129910A(申请号为94193227.3)公开了一种上述类型的造影剂，该造影剂是以蛋白质包裹全氟丙烷气体形成直径为2～4μm的微球混悬液，该造影剂除具有上述同类型造影剂的特点外，同时对血流动力学无明显干涉，但该造影剂仍具有以下不足一是其配方使微球产率偏低，要经过浓缩等处理后方能使用，生产成本加大；二是有效微球比例较低，粒径较大，微球均一性不是在最佳范围内，其中有5～10％的微球直径大于10μm，导致成品品质降低，用安全性较低；三是剂型为微球混悬液，运输、储存均须冷藏保存，而且保存期较短仅为一处。本专利技术的目的在于提供一种微球产率高、粒径减小、有效微球比例较高、微球均一性好的用于制造超声诊断造影剂的制备液及用该制备液制备造影剂的方法。本专利技术的制备液各组分及含量(重量百分比)如下蛋白质1～10％、糖类5～20％或甘油0.1～5％，余量为溶剂。上述蛋白质最好是选用人体白蛋白，含量以3～7％为较佳范围值，其中以5％为最佳；上述糖类包括果糖(左旋糖)、葡萄糖(右旋糖)，制备液中加入糖类物质，可提高溶液的粘度，有助于合成微球，有效提高微球的产率，微球平均粒径明显减小，且可提高有效微球比例，显著提高微球的有效性和安全性。经实验对比，果糖(左旋糖)比葡萄糖(右旋糖)效果更好。糖类加入的较佳范围为5％～15％，最佳效果值为10％。上述甘油较佳加入量为0.8～2％，最佳值为1％；制备液中加入一定量的甘油可显著减少大于10μm微球的比例，将大于10μm的微球控制在1～2％之间，使微球均一性增加，有效提高造影剂的使用安全性。上述溶剂可有多种选择，一般情况下选用符合注射标准的水溶剂，同时，上述蛋白质、糖类、甘油等原料也应采用适合人体注射用的蛋白质注射液、果糖注射液、葡萄糖注射液及甘油注射液。上述配方中糖类和甘油可只加入其中一种，如两者同时加入，则综合效果更好，微球产率、平均粒径、粒径分布、有效微球比例等各项指标改善更显著。本专利技术用上述制备液生产制造造影剂的方法如下1、原料准备按上述配方将各组成按比例投料，混合后搅匀成为制备液，将其过滤后加热至50℃～100℃；2、声振合成微球将上述已加热制备液以一定流速流入声振仪的声振室内，不溶性气体以一定流速从声振室底部进气口通入溶液内，声振仪的发射头置于溶液面下0.3～1.5cm处，溶液中蛋白质受超声振动产生空化作用，包裹不溶性气体形成大量粒径不一的微球，将经过声振合成处理的溶液引入分液罐内；3、去除大微球将分液罐中的溶液混匀后静置分层，将中、下层溶液引入分装罐内，最上层的泡沫和过大微球则留在分液罐内被除去；4、半成品检测控制及分装将分装罐内溶液充分混匀，测定溶液中微球各项指标如微球浓度、平均粒径、粒径分布等并按现有方法调整至要求值，然后将符合要求的溶液再次充分混匀，之后分装入小支包装瓶内；5、制成成品将上述瓶装药液移入冰冷干燥机内进行真空低温干燥，制成冻干粉针剂，向瓶内注入与被包裹不溶性气体相同的气体，封盖即成。上述步骤1中，如蛋白质选用的是人体白蛋白时，加热温度应控制在65～72℃，最好是68～70℃。本专利技术方法中微球所包裹的不溶性气体一般为碳氟类不溶性气体，其中以全氟丙烷气体为最佳。本专利技术由于在用于制备造影剂的制备液中加入糖类或甘油等成份，使微球产率大大提高，微球平均直径减小，有效微球比例上升，微球均一性好，大大减少大于10μm微球的比例，从而有效提高造影剂品质，降低生产成本。且采用声振仪实现声振合成微球，合成效果好，设备投入少，操作简易，生产成本低。造影剂制成干粉针剂，在常温下可保存数年，便于运输、储存，保存期长。下面结合实例详细说明本专利技术的内容下面各实例中，蛋白质皆采用人体白蛋白，在制备液中含量为5％，不溶性气体皆采用全氟丙烷气体。实施例1糖类对微球产率和粒径的影响表1列出制备液中无糖、加入10％果糖(左旋糖)和加入10％葡萄糖(右旋糖)三种情况下微球产率、粒径及粒径分布的数字。表1 </tables>从表1中可以看出，制备液中有糖比无糖情况微球浓度有显著提高，微球平均粒径明显减小，而且果糖(左旋糖)比葡萄糖(右旋糖)作用效果更显著，可明显提高2～6μm范围内的有效微球百分比。表2列出了制备液中加入果糖(左旋糖)及果糖含量不同时，微球产率和粒径变化情况表2 </tables>表2显示随着制备液中果糖(左旋糖)含量增加，微球产率也随即提高，且粒径变小，尤其以果糖含量在5～20％范围内较为显著，特别是含量为10％左右时，产率提高最明显；果糖含量超过20％后，微球产率也有所提高，粒径也有下降，但变化不明显，由此可见，果糖含量范围在5％～15％范围内较佳，其中又以10％为最佳。实施例2甘油对微球均一性的影响表3列出了制备液中加入甘油及甘油含量变化时，微球粒径和大于10μm微球比例的变化情况表3 </tables>表3中显示在制备液中设有加入甘油时，溶液中大于10μm的微球比例较高；加入甘油后则明显降低，而且甘油在0.8～2％范围内作用比较明显，特别是含量在1％左右时效果最显著，当甘油含量超过2％以后，大于10μm微球的比例仍会降低，但不明显，因此，加入甘油能有效地减少大于10μm微球比例，较好地将大于10μm微球含量控制在1～2％之间，增加微球的均一性。从实例可以得出甘油含量以0.8～2％为较佳，含量1％为最佳。实施例3用上述制备液制造生产造影剂的方法详细说明首先，取市售人体血清白蛋白注射液、果糖注射液、甘油注射液、水为原料按一定比例投料混匀，制成1000ml含5％人体白蛋白、10％果糖、1％甘油的制备液，经0.3～0.6μm(最好是0.4μm)的微孔滤膜过滤后引入原料罐内，精确加热至68～70℃；然后将加热的溶液以1ml/s的速度引入声振仪的声振室内，将不溶性气体全氟丙炳过滤后以0.5ml/s的速度从声振室底部进气口通入溶液中，声振仪选用美国热系统公司生产的XL2020型声振仪，其超声发射头置于溶液液面下，一般以低于液面0.5～1cm为佳，发射头功率有10档，表4为选用不同功率档和声振时间时，微球粒径、微球浓度的数值。表4 不同制备条件组合下微球浓度(×108/ml)、微球直径(μm) 从表4中可以看出输出功率选择在8、9挡位置(输出功率约为200w左右)、声振时间60秒时效果较好。将经过声振合成处理的溶液引入分液罐中，分液罐呈圆锥形，微球混悬液放于其中后充分混匀(约10分钟)，放置1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制造超声诊断造影剂的制备液，其特征在于组分及含量（重量百分比）如下：蛋白质１～１０％、糖类５～２０％、余量为溶剂。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志良，刘伊丽，陈树抗，查道刚，候连兵，金伟军，
申请(专利权)人：南方医院，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]