同位素标记的尿素片制造技术

本发明专利技术提供了含有同位素标记的尿素与无机化合物的药片。将尿素与一种或几种无机化合物混和制片，可以抑制由于尿素的粘着力而产生的粘附，并可使药片具有实用的崩解时间与足够强度。本片可用于对由产生尿素酶的微生物、特别是幽门螺旋菌引起的感染进行诊断。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及含有同位素标记的尿素的药片，该药片用于对由产生尿素酶的细菌、特别是幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)引起的感染进行诊断。
技术介绍
由于幽门螺旋菌产生尿素酶的活性较强，因此人们将13C或14C标记的尿素用来诊断胃部是否被幽门螺旋菌感染。将13C或14C标记的尿素制成其中仅含有尿素的粉末、特别是冻干粉末的水溶液，用于口服给药。13C或14C标记的尿素在胃中被幽门螺旋菌产生的尿素酶降解，生成13C或14C标记的二氧化碳气，随呼出的空气释放出来。因此通过测量13C或14C标记的二氧化碳浓度，能诊断出是否被幽门螺旋菌感染。当口服13C或14C标记的尿素粉末的水溶液时，它会被口腔中的菌丛所产生的尿素酶降解，于是很难对幽门螺旋菌感染作出正确诊断。已知作为幽门螺旋菌感染的诊断制剂有一种14C尿素的胶囊(TheAmerican J.of Gastroenterlogy 91，233(1996))，和一种基本上是水溶性的固态组合物，其中含有用一种同位素标记的尿素(WO96/14091)。不过，由于尿素具有较强的粘着力，因此在压片过程中会粘附在压片机等设备上，这导致在工业生产上的生产率很低。含有尿素的药片硬度是如此之差，使得制备高质量的尿素片成为一件困难的事情。专利技术的公开本专利技术人等发现，将尿素与一种或几种添加剂混合，该添加剂选自各种无机化合物的添加剂，然后将此混合物压制成片，所制得的药片不会因为尿素的粘着力而发生粘附现象，从而能够制备具有实用的崩解时间与足够硬度的尿素片。本专利技术涉及含有同位素标记的尿素和无机化合物的药片，该药片还可进一步含有有机化合物或崩解剂。没有进行标记的普通尿素一般是由质量数为12的碳原子、质量数为16的氧原子、质量数为14的氮原子与质量数为1的氢原子组成的。在本专利技术中，“同位素标记的尿素”一词指的是用碳原子、氧原子、氮原子和氢原子的至少一种同位素标记的尿素，该同位素的质量数与上述相应原子的质量数不同，或者，指的是同位素标记的尿素与没有进行标记的尿素的混合物。标记的尿素优选包括13C、14C或18O标记的尿素，更优选为13C或14C。在本专利技术中，例如13C标记的尿素以13C尿素表示。无机化合物包括例如含硅的无机化合物，如硅酸酐、硅酸和硅酸盐；含钙的无机化合物；以及含铝的无机化合物。硅酸包括例如原硅酸、硅酸、介二硅酸、介三硅酸和介四硅酸。硅酸盐包括例如硅酸的金属盐。组成硅酸盐的金属包括例如铝、锌、钾、钙和钠等。含钙的无机化合物包括例如钙盐。具体的例子包括例如碳酸钙、磷酸氢钙、氢氧化钙、氯化钙、硫酸钙和硝酸钙等。含铝的无机化合物包括例如铝盐，具体包括例如氢氧化铝和氯化铝等。在这些无机化合物中，优选的是含硅的无机化合物与含铝的无机化合物；特优选的是含硅的无机化合物。对含硅的无机化合物来说，优选的是硅酸酐；特优选的是轻质无水硅酸。有机化合物包括例如糖、氨基酸、蛋白质、核酸及有机酸。糖包括例如多糖，如淀粉、纤维素、壳多糖和脱乙酰壳多糖；低聚糖，如乳糖和蔗糖；单糖，如甘露糖醇和葡萄糖。对纤维素来说，优选的是结晶纤维素。氨基酸包括天然来源的α-氨基酸，如甘氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、天冬氨酸和天冬酰胺。蛋白质包括例如球蛋白和白蛋白。核酸包括例如次黄嘌呤核苷酸、腺嘌呤核苷酸、胸腺嘧啶脱氧核苷酸(thymidynicacid)、鸟嘌呤核苷酸和胞嘧啶核苷酸。有机酸包括例如乳酸、乙酸和柠檬酸。对有机化合物来说，优选的是糖，如甘露糖醇、乳糖和结晶纤维素等。本专利技术药片的一个实例中含有同位素标记的尿素与该无机化合物。同位素标记的尿素含量为每片2至2000mg，优选为20至350mg。无机化合物的含量为0.1至200重量份，优选为0.5至100重量份，更优选为1至50重量份，以同位素标记的尿素为100重量份。本专利技术药片还可选地含有有机化合物。更优选地，药片中含有同位素标记的尿素、无机化合物和有机化合物。有机化合物的含量为0至1000重量份，优选为10至500重量份，更优选为100至300重量份，以药片中同位素标记的尿素为100重量份。本专利技术药片可选地还含有崩解剂。从缩短药片服用后的崩解时间上来考虑，所优选的药片含有同位素标记的尿素、无机化合物和崩解剂，或者含有同位素标记的尿素、无机化合物、有机化合物和崩解剂。根据崩解剂加入量的不同，可对含崩解剂药片的崩解时间进行调节。本专利技术药片在胃中的崩解时间优选为5秒钟至10分钟，更优选为10秒钟至2分钟，尤其优选15秒至60秒。按照日本药局方记载的崩解试验方法可对崩解时间进行测定。可以使用任何用于药剂制备的崩解剂而没有特殊限制，包括例如交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素及其钙盐、羟丙基淀粉等；优选的是交联聚乙烯吡咯烷酮和低取代的羟丙基纤维素。崩解剂的含量为0至500重量份，优选为1至100重量份，更优选为3至20重量份，以药片中同位素标记的尿素为100重量份。此外，本专利技术药片可选地还含有其它经常用于其它片剂制备的添加剂，如润滑剂、着色剂、矫味剂、抗氧化剂和粘合剂。润滑剂包括例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石和氢化植物油、滑石等。着色剂的实例包括黄氧化铁、三氧化二铁、各种食用色素和叶绿酸铜钠。矫味剂的实例包括蔗糖、糖精、阿斯巴特、甘露糖醇、葡聚糖、柠檬香料、薄荷醇和柠檬酸。抗氧化剂的实例包括抗坏血酸和还原型谷胱甘肽。粘合剂的实例包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、淀粉、糊精、α型淀粉、支链淀粉、阿拉伯胶、琼脂、明胶和纯净糖；优选的是羟丙基纤维素。首先用旋转式压片机(Correct 12HUK，菊水制作所制造)制得透镜形状的药片(8.5mmφ)，然后按照日本药局方记载的崩解试验方法在1号试液(人工胃液，pH1.2)中进行药片的崩解试验，借此用片剂断裂强度测试仪(TH-203CP，富山产业制造)测量出崩解时间为120秒的药片的硬度。本专利技术药片所具有的硬度优选为5kgf或更高，更优选为10kgf。如果药片的崩解时间为60秒，药片的硬度优选为4kgf或更高，更优选为8kgf或更高。如果药片的崩解时间为30秒，药片的硬度优选为3kgf或更高，更优选为6kgf或更高。下面对本专利技术药片的制备方法进行说明。本专利技术药片的特征在于能防止尿素发生粘附，其制备方法是将尿素与无机化合物混合，如果需要的话，还与有机化合物混合，然后如果需要的话，对所得混合物进行研磨。混合的步骤可采用常规的混合方法，可使用一种混合器，例如V型混合器。研磨也可采用常规的研磨方法，可使用研磨机，例如进样式研磨机。研磨产物的平均粒径优选为100μm或更小，尤其优选为50μm或更小。通过将尿素与无机化合物混合，如果需要的话，还与有机化合物混合，然后如果需要的话，研磨所得混合物，而且无需使用任何特殊的压片方法，仅使用工业上常规的压片方法，即可将该混合物或研磨后的混合物压制成片。更具体地说，通过将尿素与无机化合物混合，能防止尿素粘着力的产生以及因该粘着力而产生的对制药机械、如压片机的粘附现象的发生，于是提高了工业生产的生产率。通过将同位素标记的尿素与无机化合物在一种混合器中混合，如果需要的话，还与添加剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
含有同位素标记的尿素与无机化合物的药片。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：早川荣治，三浦重三，伊藤邦雄，坂户邦昭，
申请(专利权)人：协和发酵工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]