利用具有低奥斯特瓦尔德系数的氟代醚稳定的气乳液制造技术

一种用于增强超声造影效果的气乳液，该气乳液含有许多在液体介质中的气泡，所说的气泡含有一种在３７℃时的奥斯特瓦尔德系数小于约５００×１０↑［－６］的化合物。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
1.专利
本专利技术包括一种用于制备可以提高超声造影效果的，稳定而且长寿的气乳液的方法及其用途，并涉及如此制得的气乳液组合物。另外，本专利技术还包括用于制备这类乳液的先质。2.技术背景超声波技术提供了一种重要而且更经济的，用于替代使用电离辐射的造影技术。虽然已有许多常规的造影技术可以使用，例如磁共振造影(MRI)、计算机化层析X射线照相法(CT)以及正电子发射层析照相法(PET)，但是所有这些技术都使用非常昂贵的设备。而且，CT和PET要使用电离辐射。与这些技术不同，超声造影设备是相当便宜的。而且，超声造影不需使用电离辐射。超声造影利用那些能够影响声波反射的组织在密度和组成上的差别。在组织密度或压缩系数具有明显区别的部位，例如在组织界面处，显示的图象特别清晰。固体组织之间的界面、骨骼系统以及各种器官和/或肿瘤都很容易用超声波造影。因此，在很多造影应用中，超声波在不使用造影增强剂的条件下也可以起作用；然而，对于其他的应用，例如血流的目视观察，正在致力于研究一类能够增强造影效果的试剂。对于这类造影剂的一种特别有意义的应用是在灌注造影领域。这类超声造影剂可以改善在心肌、肾、肝和其他组织中血流的造影图象。而这种作用将有助于对与被造影的组织有关的研究、诊断、手术和治疗。一种血库(blood pool)造影剂也能根据血液含量(例如肿瘤和发炎组织)来造影并且仅仅通过促进母系循环而有助于胎盘和胎儿的目视观察。已经提出了各种不同的超声造影增强剂。最成功的造影增强剂通常具有分散的小气泡，它可用于静脉注射。这些气泡被注射入被造影活体的血流中，从而在血流中提供一种具有不同密度并且其压缩系数比周围的流体组织和血液高得多的乳液。其结果，这些气泡可以很容易用超声波造影。遗憾的是，能有效地散射超声波的气泡在体内难以产生。某些解释是很明显的。首先，由于被俘获的气体扩散入周围的液体中而使得这些气泡倾向于迅速缩小。特别是那些含有空气或其成分气体(例如氮)的气泡更是如此，因为这些气体很易溶于水中。可以预料，气泡的寿命可以简单地通过增加气泡的体积来提高，因为必须有更多的气体散逸才会使这些气泡消失。然而，该方法已被证明是不能令人满意的，因为直径大于约10μm的气泡将被肺从血流中清除掉，从而阻止它们进一步循环。另外，较大的气泡不能通过较小的血管和毛细血管循环。在体内具有满意性能的微气泡还应具有优良的生物学特征。首先，能够在气泡内补充气体的化合物必须是生物相容的。最终，含有气相的微气泡将消失，而其中的气相将作为被溶解的气体或作为冷凝液的亚微型液滴而释放入血液中。因此，这些气体主要通过肺部的呼吸作用或者通过呼吸作用和在网状内皮系统的其他代谢途径相结合的方式被除去。即使是在气泡的存留时间足以允许它借助若干通道通过动物或人类的循环系统的情况下，肝脏中网状内皮组织的吞噬血细胞对微气泡的吸收也会限制造影剂的效率。不利的免疫系统反应也能减少气泡在体内的寿命，因此应予避免。例如，“裸露的”微气泡已被证明能够产生不利的干扰，例如补体活化作用(例如见K.A.Shastri等(1991)海底生物医学研究(Undersea Biomed.Res.，18，157)。然而，正如本领域中所熟知的，这些不希望的干扰可以通过使用合适的包封剂来将其降低。因此，为了延长微气泡在体内的寿命，人们致力于利用其稳定性并因此使用各种不同的包封材料。例如已经使用过明胶或清蛋白微球，它们最初在液体悬浮液中形成而当其固化时将气体俘获。使用表面活性剂作为使气泡分散的稳定剂的事实也已公开，例如授予Hilmann等人的美国专利US 4,466,442和授予Wheatley等人的US 5,352,436。某些含有表明活性剂的造影增强剂能够俘获处于微脂粒的含水核中的气泡，例如授予Unger的美国专利US 5,334,381和授予Ryan等人的美国专利US4,900,540。最近，被俘获的气体对气泡寿命的影响已受到相当的注意。除了空气及其组分之外，还使用过诸如氪和氩等各种惰性气体。现在注意力的焦点集中在那些具有低水溶性的生物相容性气体上。在理论上已经证明，低溶解度对气泡的稳定性是一个重要的因素。Epstein和Plesset，《关于气泡在液-气溶液中的稳定性》(On the Stability of Gas Bubblesin Liquid-Gas Solutions)，(1950)，化学物理杂志(J.Chem.Phys.)，18(11)1505～1509，导出了气泡的收缩速率是气体密度、气体在环境介质中的溶解度及扩散系数的函数。已经表明，液-液乳液的稳定性随分散相溶解度的降低而提高。根据某些简化的假设，由Epstein和Plesset公式可以导出由Quay在美国专利US 5,393,524中给出的关于气泡寿命(τ)的公式ταρ/DC(I)式中，ρ是被俘获气体的密度，D是该气体在周围介质中的扩散系数，以及C是该气体在周围介质中的溶解度。根据这一公式，Quay使用一些根据下述准则选择的气体来形成气泡，所说准则是，该气体在大气压力和体温(37℃)的条件下呈气体状态，它与空气相比，具有较低的水溶性、较高的密度和在溶液中较低的气体扩散系数。在相同的静脉中，Schneider等人在EP 0554213A1中公开了一些按照低水溶性和高分子量的准则选择的气体。具体地说，所公开的气体包括SF6和SeF6以及各种各样的全氟代烃。虽然较低的水溶解度和扩散系数可以影响气体离开气泡的速率(象Epstein和Plesset原先提出的那样)，Quay和Schneider的气体选择准则的错误之处在于，这样选择的气体包括某些不适用的气体并排除某些十分适用的气体。例如，在美国专利US 5,393,524中，Quay建议根据对所拟用的气体计算出的Q值来选择微气泡气体，此处Q＝4×107×ρ/DC， (2)式中，ρ是气体的密度(kg/m3)，C是气体的水溶解度(M)，以及D是该气体在溶液中的扩散系数(cm2/s)。Quay提出，Q值应至少是30才能是对超声造影的增强有用的气体。利用文献给出的水溶解度数据进行的简单计算表明，实际上所有已知气体(氢和氦除外)的Q值都接近或超过这一数值。例如在25℃，氧的Q值为20，氮的Q值为35。因此，Quay公开的准则对有效微气泡气体的选择起不了多大作用。另外，Quay的Q系数准则以及Schneider在EP 0554213 A1中公开的准则没有考虑到引起气泡收缩的某些重要原因，也就是气泡表面张力、表面活性剂和气体的渗透作用以及灌充气体凝聚成液体的可能性所产生的影响。也就是说，灌充气体的分压必须足够高，以便抵抗气泡内部过剩的拉普拉斯(Laplace)超压。如果饱和蒸气压过低，则灌充气体可能凝聚成液体并因此将使造影能力受损。因此，在技术上必须存在一种生物相容的，易于制备的，并且在进行超声造影时能够提供优良的体内造影增强效果的，稳定的造影增强剂。另外还必须有一种用于微气泡的先质以及用于制备和使用这类造影增强剂的方法。专利技术概述本专利技术利用一类具有低奥斯特瓦尔德系数的氟代醚化合物来提供一种用于增强超声波和磁共振造影效果的含有微气泡制剂的长寿气乳液。当使用本专利技术的化合物来制备微气泡制剂时，可以对心脏和其他本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：A·卡巴诺夫，E·G·舒特，J·G·维尔斯，
申请(专利权)人：联合药品公司，
类型：发明
国别省市：