作为血管内一氧化氮贮器的流体碳氟化合物乳剂制造技术

适于静脉内施用形式的流体碳氟化合物乳剂在制备用于增加患者血流中循环一氧化氮的量和稳定的半寿期的药物中的用途，而该患者需要增加循环一氧化氮的量和稳定的半寿期。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及应用流体碳氟化合物乳剂治疗至少部分因缺乏内源性一氧化氮而引起的局部或全身性疾病。
技术介绍
内源性一氧化氮是维持微循环稳态的关键因素，它是由一氧化氮合成酶氧化L一精氨酸而形成的。其功能是抑制血栓形成，调节免疫、作为神经递质，部分参予伤口愈合。例如，在非致命性烧伤后可观察到在组织中一氧化氮合成酶的活性及尿硝酸盐的排泄增加。生化杂志(联合王国)304/1 pp 201-204(1994)。一氧化氮也是一种有效的血管扩张药，其局部或全部缺乏与血管收缩相关。已知，它由血管内皮细胞分泌，当释放到内皮细胞下面的血管壁时，能引起平滑肌松驰，从而可导致血管舒张。在大鼠的口腔组织结构，如牙银舌及下颌下腺中施用辣椒素诱导血管舒张时，一氧化氮的形成起着重要作用。实验医学研究194/6 pp 357-365(1994)。此外，人们期望治疗新生儿呼吸窘迫综合症及肺动脉高压时，肺内施用一氧化氮可替代其它的血管舒张药，如妥拉唑啉、前列环素和硝普盐等。欧洲儿科学杂志153/9 pp S7-S11(1994)。但是，当血管内皮细胞分泌的一氧化氮释放到周围的血浆中时，会很快地被血浆血红蛋白清除掉。因此，血浆中一氧化氮的半寿期只有几秒。一氧化氮持续释放到血管内皮周围的血浆中造成的损失会限制内源性一氧化氮的效力。除了局限局部产生的内源性一氧化氮的效力外，这种血浆中的低存在可使外源性一氧化氮成为器管特异的肺血管舒张剂。这是因为导入呼吸道的一氧化氮(通过吸呼充有一氧化氮的空气)被肺动脉中的血红蛋白从循环中移去。因此，这一途径施用的一氧化氮只影响到肺的血管，一氧化氮(一氧化氮)疗法目前也只限于治疗肺部疾病。除了清除溶于血浆的一氧化氮外，血红蛋白清除一氧化氮还有另一个显著的结果。已知键合有一氧化氮的血红蛋白因形成高铁血红蛋白而成为失活的血红蛋白。尽管红细胞内有酶系统保护血红蛋白使之免于失活，但周围血管中的细胞间血红蛋白因内源性一氧化氮而失活。尽管血浆中一氧化氮的半寿期短，但它的存在仍然能抑制在红细胞外施用外源性血红蛋白进行治疗的效果。这是脂质体包埋血红蛋白产物一个尤为重要的问题。因此需要调整溶于血浆中一氧化氮的存在。首先，通过延长一氧化氮在循环血浆中的寿命，使一氧化氮最大限度地扩散到循环系统中的血管壁上，来减轻至少部分因内源性一氧化氮缺乏而引起的局部或全身性疾病的状况。其次，通过降低形成高铁血红蛋白的溶于血浆中的一氧化氮来提高施用外源性血红蛋白治疗的疗效。专利技术概述本专利技术应用生物相容性碳氟化合物乳剂来增加内源性一氧化氮的有利效果，并提高施用外源性一氧化氮进行治疗的效力。尽管碳氟化合物乳剂已用作携带和输送氧的试剂，但是人们在治疗中还没有认识到或应用它作一氧化氮载体的功效。气体在流体碳氟化合物中相对高的溶解度使静脉内注入的碳氟化合物乳剂的不连续相能起到一氧化氮贮器的功能。流体碳氟化合物的小滴提供血浆中溶解的一氧化氮扩散的隔离空间，并使一氧化氮免于与血浆血红蛋白接触。因此，本专利技术提供流体碳氟化合物乳剂在制备适于增加患者血流中循环一氧化氮的数量和稳定半寿期的药物中的用途，该患者需要增加循环一氧化氮的数量和稳定的半寿期，其中静脉内施内有效量的流体碳氟化合物乳剂。本专利技术的另一实施方案是提供流体碳氟化合物乳剂在制备适于降低脊椎动物血流循环中因一氧化氮而造成的外源性血红蛋白失活的药物中的应用，其中有效量的流体碳氟化合物乳剂与有效量的外源性血红蛋白一起施用或预先静脉内施用。本专利技术的另一实施方案是提供碳氟化合物乳剂在制备适于治疗全部或部分因内源性一氧化氮缺乏而引起的疾病的药物中的应用，其中有效剂量的碳氟化合物乳剂与有效剂量的外源性一氧化氮一起肺内施用或预先在静脉内施用。本专利技术的另一实施方案是提供碳氟化合物乳剂在制备促进血管舒张药物中的应用，其中给需要血管扩张的患者静脉内施用有效量的碳氟化合物乳剂。因此，本专利技术公开了一种方法，它能提高需要增加循环一氧化氮患者血流中循环一氧化氮的量，其中包括静脉内施用有效量的流体碳氟化合物乳剂。循环中一氧化氮的水平可通过肺内施用有效量的外源性一氧化氮而增加，或者在静脉内施用碳氟化合物乳剂之前溶解有效量的一氧化氮于碳氟化合物中。通过应用本专利技术的方法，一些生理疾病，包括血管痉挛和血管狭窄也许会得到更有效的治疗。本专利技术的另一方面是通过与流体碳氟化合物乳剂一起使用，施用外源性血红蛋白进行治疗的效果可得到提高。同时施用碳氟化合物可降低血浆中游离一氧化氮的存在，从而可降低因一氧化氮诱导的血红蛋白失活。附图简述该图是给兔子注射碳氟化合物乳剂和同时注射碳氟化合物乳剂及一种一氧化氮产物的抑制剂-L-NAME时，肾血流的对比图。专利技术详述碳氟化合物乳剂可用作治疗和诊断性试剂。因为已知碳氟化合物液体能溶解高浓度的气体，如氧气、二氧化碳等，所以碳氟化合物用以治疗时大多与它们的携氧能力相关。纯流体碳氟化合物和碳氟化合物水乳剂均成功地用作氧的运载剂。Fluosol(Green Cross公司，大阪，日本)一种碳氟化合物乳剂商品，经皮冠状脉状腔内成形术中可用作气体的载体以氧化心肌(R.Naito，K.Yokoyama，技术信息系列编号5和7，1981)此外，在癌症的治疗中形成了一种疗法，用碳氟化合物作载体把氧气输送给肿瘤组织。静脉内注射碳氟化合物乳剂之前或同时吸入富含氧气的空气，利用这种方法把癌症的放疗增加到最大限度。Schweighandt等的美国专利公开号4,781,676直接把氧化的碳氟化合物乳剂注射到肿瘤细胞内，以提高瘤块缺氧区放疗的效果。流体碳氟化合物的携氧容量使它能当作血液替代物，尤其是流体通气应用，其中受试动物或患者呼吸氧化的流体碳氟化合物，把氧通过肺输送到血流中。碳氟化合物乳剂也可在诊断成像中应用，如可应用全氟辛基溴(C8F17Br，“PFOB”或“perflubron”)等不透射线的碳氟化合物，尤其优选用1-溴全氟辛烷。尽管现在还没有建立模型来准确地预计气体在流体碳氟化合物中的溶解度，但是气体的溶解度通常随分子体积的增加而增加。因此，一氧化氮在流体碳氟化合物中的溶解度应该介于氧分子(O2)和氮分子(N2)之间。以分子体积为基础，O2的溶解度在37℃大约为20mM，N2的大约为14mM。为此，一氧化氮在37℃的溶解度大约为17mM，大约能达到碳氟化合物/一氧化氮混合物的38％v/v。在动物中已证明了流体碳氟化合物把临床上有效量的一氧化氮输送到呼吸道的能力。在一研究中，通过静脉内施用U46619(2mcg/kg/min)在六只羔羊中诱导了肺动脉高压。动物均常规用含一氧化氮达80ppm的空气换气，并用含一氧化氮的流体碳氟化合物进行部分流体换气。每一例中均能观察到肺动脉压和血管张力下降。常规施用一氧化氮或溶于流体碳氟化合物中施用，其药物动力学没有出现差别。但如前所述，仍然存在的问题是一氧化氮治疗的临床效果仅限于肺组织。本专利技术提供了一种方法，它能提高除肺血管外机体局部需要高浓度一氧化氮的受试者血浆一氧化氮水平。如果一氧化氮从存在的血红蛋白中分离出来，将会降低循环血浆中自由一氧化氮的清除率。气体在流体碳氟化合物中有相对较高的溶解度，这使得静脉内注射的碳氟化合物乳剂的不连续相就可执行这一功能。流体碳氟化合物的小滴给溶于血浆中的一氧化氮进行本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：S·F·弗莱姆，J·G·瑞斯，
申请(专利权)人：联合药品公司，
类型：发明
国别省市：