式（Ⅰ）化合物或其可药用的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］是４－吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉－４－基，１－咪唑基或１－苯并咪唑基，其杂芳环被ＮＨＲａ取代并可任选地被另外独立的下述取代基取代：Ｃ↓［１－４］烷基、卤素、羟基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｃ↓［１－４］烷基亚磺酰基、ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１２］、氨基、单或双Ｃ↓［１－６］烷基取代的氨基、Ｎ（Ｒ↓［１０］）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ或ＮＨＲａ； Ｒ↓［ａ］是苯基，芳基Ｃ↓［１－６］烷基，杂环基，杂环基Ｃ↓［１－６］烷基，杂芳基，杂芳基Ｃ↓［１－６］烷基，这些基团均可被任选取代； Ｒ↓［ｂ］是氢，Ｃ↓［１－６］烷基，Ｃ↓［３－７］环烷基，芳基，芳基Ｃ↓［１－４］烷基，杂芳基，杂芳基Ｃ↓［１－４］烷基，杂环基或杂环基Ｃ↓［１－４］烷基； Ｒ↓［４］是苯基、萘－１－基或萘－２－基，或是杂芳基，它们可任选地被一个或两个独立选择的取代基取代，对于４－苯基、４－萘－１－基、５－萘－２－基或６－萘－２－基，其取代基选自卤素、氰基、硝基、－Ｃ（Ｚ）ＮＲ↓［７］Ｒ↓［１７］、－Ｃ（Ｚ）ＯＲ↓［１６］、－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｖ］ＣＯＲ↓［１２］、－ＳＲ↓［５］、－ＳＯＲ↓［５］、－ＯＲ↓［１２］、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基，Ｃ↓［１－４］烷基、－ＺＣ（Ｚ）Ｒ↓［１２］、－ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｚ）Ｒ↓［１６］或－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｖ］ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］，对于其它取代位，所述取代基选自卤素、氰基、－Ｃ（Ｚ）ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］、－Ｃ（Ｚ）ＯＲ↓［３］、－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｍ″］ＣＯＲ↓［３］、－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↓［３］、－ＯＲ↓［３］、卤素取代的Ｃ↓［１－４］烷基、－Ｃ↓［１－４］烷基、－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｍ″］ＮＲ↓［１０］Ｃ（Ｚ）Ｒ↓［３］、－ＮＲ↓［１０］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ′］Ｒ↓［８］、－ＮＲ↓［１０］Ｓ（Ｏ）↓［ｍ′］ＮＲ↓［７］Ｒ↓［１７］、－ＺＣ（Ｚ）Ｒ↓［３］或－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｍ″］ＮＲ↓［１３］Ｒ↓［１４］； ｖ是０或整数１或２； ｍ是０或整数１或２； ｍ′是整数１或２； ｍ″是０或整数１－５； Ｒ↓［２］是Ｃ↓［１－１０］烷基Ｎ↓［３］，－（ＣＲ↓［１０］Ｒ↓［２０］）↓［ｎ′］ＯＲ↓［９］，杂环基，杂环基Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［１－１０］烷基，卤素取代的Ｃ↓［１－１０］烷基，Ｃ↓［２－１０］链烯基，Ｃ↓［２－１０］炔基，Ｃ↓［３－…。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一组新的咪唑化合物。它们的制备方法，它们在治疗细胞因子介导的疾病中的应用，以及用于这种治疗的药物组合物。
技术介绍
白细胞介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是由许多种细胞(例如单核细胞或巨噬细胞)产生的生物物质。业已证实，IL-1介导许多被认为在免疫调节和其它生理状况(如炎症)中起重要作用的生物活性〔例如见，Dinarello等，传染病评论(Rev.Infect.Disease)，6，51(1984)〕。IL-1的大量已知的生物活性包括T辅助细胞的活化，诱导发热，激发前列腺素或胶原酶产生，嗜中性白细胞趋化性，诱发急性期蛋白和抑制血浆铁含量。在很多疾病中IL-1的产生的过量或失控与疾病的发生和/或加重有关。这包括类风湿性关节类，骨关节类，内毒素血症和/或毒性休克综合症，其它的急性或慢性炎症，如被内毒素引发的炎症反应或炎症性肠病；肝病，动脉粥样硬化，肌肉变性，恶病质，牛皮癣性关节炎，赖特尔综合症，类风湿性关节炎，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎和急性滑膜炎。近来的证据还表明IL-1活性与糖尿病和胰β细胞有关。Dinarello在临床免疫学杂志(J.Clinical Immunology)5(5)，287-297(1 985)中评述了起因于IL-1的生物活性。应当指出，这些作用中有一些曾被其它人认为是IL-1的间接作用。过量的或失控的TNF产生与介导或加重许多疾病有关，包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎及其它关节病；脓毒病，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合症，成人呼吸窘迫综合症，脑型疟，慢性肺部炎症，硅肺，肺部肉样瘤病(sarcoisosis)，骨吸收病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排异，由于感染(如流感)引起的发烧和肌痛，感染或恶性肿瘤继发的恶病质，获得性免疫缺陷综合症(艾滋病)继发的恶病质，艾滋病，ARC(艾滋病相关复症)，瘢痕瘤形成，疤痕组织形成，节段性回肠炎，溃疡性结肠炎或发热(pyresis)。艾滋病起因于T淋巴细胞受人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。已鉴定出至少三类或三个品系的HIV，即HIV-1、HIV-2和HIV-3。由于HIV感染的结果，T细胞介导的免疫力受到损害，被感染的个体则显示出严重的机会感染和/或异常的肿瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞活化。其它病毒如HIV-1、HIV-2，在T细胞活化后感染T淋巴细胞，而且这些病毒蛋白的表达和/或复制由这些T细胞活化介导或维持。一旦某个活化的T淋巴细胞受到HIV感染，该T淋巴细胞必须继续保持活化状态以使HIV基因表达和/或HIV复制能够进行。单核因子，特别是TNF，通过在维持T淋巴细胞活化中起作用而参与由活化的T细胞介导的HIV蛋白质表达和/或病毒复制。因此，干扰HIV感染的个体内的单核因子活性，例如利用抑制单核因子(尤其是TNF)的产生的方法，有助于限制T细胞活化作用的保持，从而减小HIV对先前未感染的细胞的传染性的发展，这就会减慢或者消除由于HIV感染造成的免疫机能障碍的发展。单核细胞、巨噬细胞及有关的细胞(如枯氏细胞和胶质细胞)也与HIV感染的维持有关。这些细胞象T细胞一样，是病毒复制的对象，而且病毒复制的水平取决于这些细胞的活化状态〔见Rosenberg等，HIV感染的免疫病理学，免疫学进展(Advances in Immunology第57卷，1989〕。单核因子(如TNF)己显示出能活化单核细胞和/或巨噬细胞内的HIV复制〔见Poli等，美国国家科学院院报(Proc.Natl.Acad.Sci)87782-784(1990)〕，因此，抑制单核因子的产生或活性会象上面对T细胞所述的那样有助于限制HIV的发展。由于类似的原因，TNF还在其它病毒如巨噬细胞病毒(CMV)、流感病毒和疱疹病毒的感染中起着各式各样的作用。白细胞介素-8(IL-8)是最早在1987年鉴定和表征的一种趋化因子。IL-8是由几类细胞产生的，包括单核细胞、成纤维因子、内皮细胞和角质形成细胞。由内皮细胞产生IL-8是受IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱发的。人的IL-8已显示出对鼠、豚鼠、大鼠和兔的嗜中性细胞起作用。IL-8有很多不同的名称，例如嗜中性白细胞引诱剂/活化蛋白质-1(NAP-1)、单核细胞衍生的嗜中性趋化因子(MDNCF)、嗜中性白细胞活化因子(NAF)和T细胞淋巴细胞趋化因子。IL-8在体外试验中激发许多功能。它已显示对嗜中性白细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞有化学引诱物的性质。此外，它对于正常个体和特应性个体都会诱发组胺自嗜碱性粒细胞中的释放，以及自嗜中性白细胞中的溶酶体酶的释放和呼吸爆发作用。IL-8还显示出增大Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞上的表面表达，而没有从头合成蛋白质，这可能对于提高嗜中性白细胞与血管内皮细胞的粘附有作用。很多疾病是以嗜中性白细胞的大量渗入为特征。与IL-8的形成增多(这是造成嗜中性白细胞进入发炎部位的趋化性的原因)有关的病症会得益于能抑制IL-8产生的化合物。IL-1和TNF影响许多种细胞和组织，这些细胞因子以及其它的白细胞衍生细胞因子是许多疾病和病症的重要和关键的炎症介质。抑制这些细胞因子对于控制、减轻和缓解很多种上述疾病都有好处。在这一领域，为用于治疗仍然需要作为抑制细胞因子的消炎药物的化合物，即，能够抑制诸如IL-1、IL-6、IL-8和TNF等细胞因子的化合物。专利技术概述本专利技术涉及新的式(1)化合物及含有式(1)化合物和可药用稀释剂或载体的药物组合物。本专利技术还涉及在哺乳动物中抑制细胞因子和治疗由细胞因子介导的疾病的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。具体地说，本专利技术涉及在需要治疗的哺乳动物中治疗由CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法。本专利技术更具体地涉及在哺乳动物中抑制IL-1产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。本专利技术更具体地涉及在哺乳动物中抑制IL-8产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。本专利技术更具体地涉及在哺乳动物中抑制TNF产生的方法，该方法包括给需要这种抑制的哺乳动物施用有效量的式(1)化合物。因此，本专利技术提供了式(1)化合物或其可药用盐 其中R1是4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其杂芳环被NHRa取代并可任选地被另外独立的下述取代基取代C1-4烷基、卤素、羟基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基、CH2OR12、氨基、单或双C1-6烷基取代的氨基、N(R10)C(O)Rb或NHRa；Ra是苯基，芳基C1-6烷基，杂环基，杂环基C1-6烷基，杂芳基，杂芳基C1-6烷基，这些基团均可被任选取代；Rb是氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基；R4是苯基、萘-1-基或萘-2-基，或是杂芳基，它们可任选地被一个或两个独立选择的取代基取代，对于4-苯基、4-萘-1-基、5-萘-2-基或6-萘-2-基，其取代基选自卤素、氰基、硝基、-C(Z)NR7R17、-C本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：J·L·阿达姆斯，T·E·加尔拉赫尔，J·思斯科，I·K·奥斯弗，J·C·波姆，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：
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