用于近红外诊断的含载有聚甲炔染料的胶体系统的造影剂技术方案

一种含有加染料的胶体体系的近红外诊断用的造影剂，其特征在于，胶体颗粒的尺寸为５μｍ至１０μｍ，以及它们含有至少一种在６００－１２００ｎｍ波长范围内吸收光和／或产生荧光的染料。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及加有聚甲炔染料的胶体体系，它们在近红外光谱区、在荧光和透射诊断学中作为造影剂的应用，以及它们的制备方法。由于生物组织对700-1000nm范围的长波光有相当高的穿透性，所以诊断医师除可使用先进的医学成象技术如X射线成象、核磁共振断层照相术或超声波诊断外，还可使用一种完全不同的组织成象方法。可通过用透射成象的方法测定未吸收的射线部分以及通过将组织暴露到近红外区的光中发射出的荧光射线来得到该组织特异性信息。使用近红外线的主要问题是产生非常宽的光散射，不管有清晰轮廓的物体的不同光物理性质以及所处的环境如何，这样的物体也只能得到模糊的影象。这一问题加大了距表面的距离，它被认为是透射和荧光照射检测的主要限制因素。可在病兆组织(特别是肿瘤)中积累并显示特异性吸收和发射性质的适合荧光染料可有助于提高区别健康组织和有病兆的组织。测定了由染料吸收引起的照射(散射)光的变化或由射线激光引起的荧光的变化，并提供实际组织特异性信息。到目前为止，用于光动力学治疗(PDT)的光敏剂(包括卟啉类、氯酞花青类、萘亚甲基花青类)已用于定位的和可见的肿瘤(Bonnett R.New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumours.SPIEVol.2078，1994)。这里所列的各类化合物有这样一个缺点它们在600-1200nm波长范围内一点也不吸收或只有很小程度的吸收。这些染料的光敏作用干扰希望没有其他影响的纯诊断应用。此外，这里所列的染料的光稳定性常常是十分低的。与此相反，这类聚甲炔染料的吸收性质和荧光性质的特征是，在700-1000nm范围有高的吸收系数和有足够的荧光量子产量。聚甲炔染料的光敏作用可忽略，并且它们中的大多数是高度光稳定的。可通过将荧光染料转变成胶体体系使其药物动力学性质产生明显变化。因此，用这种方法可使配方中的荧光染料达到组织或器官特异性积累或者定位特异性积累。此外，染料必需对所用的水溶液是强亲水的，以致有足够数量用于成象的染料可用水溶液进入身体。将染料转变成胶体体系可提高可应用的剂量是大家知道的。本专利技术的一个目的是提供一种以高含量积累在要检查的组织中并可用近红外射线在所述组织中检测出的造影剂。根据本专利技术，这一问题通过提供含有造影剂并加有染料的胶体体系来解决，所述胶体的尺寸为5nm至10μm，它含有在600-1200nm波长范围内能吸收光和/或产生荧光的最低一个染料。关于胶体的定义，参见Hunnius，Pharmazeutisches Worterbuch，6th edition，BerlindeGruyter 1986，pp.589 f.，但是该说明在胶体体系的概念中包括其粒度高达10μm的粗分散体系。令人吃惊的是，已发现加有染料的胶体体系在局部发炎或肿瘤区域积累。这一积累特别适用于用NIR诊断法诊断可见的肿瘤或炎症。此外，令人吃惊地发现，本专利技术的造影剂在特异性细胞中，例如在肝的Kupfer细胞中可迅速分解，从而使血液中的胶体浓度迅速下降，同时已被目标组织吸收的胶体颗粒以很慢的速度分解。这样就降低了血液中造影剂浓度变化引起的背景噪音，从而提高了损伤的可见度和/或使它们可在早期发现。因此，本专利技术涉及加有染料的胶体体系，它们含有其尺寸为5nm至10μm的胶体颗粒，而染料分子汇集在胶体颗粒中，或附着在胶体颗粒上，或被其壁和/或空腔包封。所有这样的体系都是适用的，其中染料汇集在由与天然物质一样的可生物降解的部分合成材料组成的胶体颗粒中。制备适合的胶体颗粒的性质和方法已有描述，例如Boyett，J.B.，and Davis，C.W.，InjectableEmulsions and Suspensions；Liebermann，H.A.，M.M.Rieger，and G.S.Banker，eds.Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Svstems.Vol.2.New YorkMarcel Dekker，1988，379-416。特别适用的是这样一些体系，其中合成聚合物材料选自以下各类聚-ε-己内酯、聚乳酸、聚乙醇酸、以及聚乳酸和聚乙醇得到的混合聚合物、聚羟基丁酸、聚羟基戊酸、以及聚羟基丁酸和聚羟基戊酸得到的混合聚合物、聚氨基酸、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚酰胺、聚丙烯基葡聚糖、聚丙烯酸淀粉、聚丙烯基糖化物、聚丙烯酰胺、聚酯、酸(原酸)酯、多磷酸烯类(polyphosphorenes)以及乳酸和/或乙醇酸和聚氧乙烯的共聚物。优选的天然的或部分合成的可生物降解的聚合物材料主要包括蛋白质类，如清蛋白、胶原蛋白、明胶、血红蛋白或血纤维蛋白原；淀粉类；葡聚糖类、壳多糖和脱乙酰壳多糖。将荧光染料包封在胶体颗粒中或与荧光染料一起形成胶体颗粒的两性物质也特别适用。优选的物质是磷脂类，脂肪酸类，脂肪醇类，胆甾醇，脂肪醇或脂肪醇与脂肪酸的酯类或醚类，脂肪酸或聚氧乙烯的糖衍生物，磷脂、脂肪酸、脂肪醇与聚氧乙烯的酯类或醚类，胆汁酸类，脱水山梨醇与聚氧乙烯或脂肪醇或脂肪酸的衍生物以及它们的组合物。本专利技术优选的造影剂含有由蛋白质类，如清蛋白、胶原蛋白、明胶、血红蛋白或血纤维蛋白原；或淀粉类及其衍生物、葡聚糖类；壳多糖或脱乙酰壳多糖得到的胶体。本专利技术另一优选的造影剂含有由以下物质得到的胶体磷脂类；脂肪酸类；脂肪醇类；胆甾醇、脂肪醇和脂肪酸的酯类；脂肪醇和脂肪酸的醚类；含有脂肪酸或聚氧乙烯的糖衍生物；磷脂、脂肪酸或脂肪醇与聚氧乙烯的酯类或醚类；胆汁酸类；脱水山梨醇与聚氧乙烯、脂肪酸或脂肪醇的衍生物；以及所述物质的组合物。本专利技术特别优选的是这样的造影剂，它们含有胶体形式的α-、β-、γ-或ε-羟基羧酸的聚酯类、聚氰基丙烯酸烷基酯类、聚氨基酸类、聚酰胺类、聚丙烯酸化的糖化物类或聚(原酸)酯类。用于胶体近红外诊断剂的染料的特征是，它们在600-1200nm波长范围内吸收和产生荧光，其吸收系数为约100000l/mol.cm和更高，由于荧光是希望的，其荧光量子产量为5％以上。所用的染料为选自如下的聚甲炔染料花青染料、苯乙烯基型染料、部花青染料、斯夸苷染料(squaraine)和1，4，5，6-四氢-4，6-1，3，5-三嗪-2-醇(oxonol)染料。这样一类花青染料是优选的在700-1000nm之间有最大吸收值和荧光值，消光系数为约140000l/mol.cm和更大，带有一个或几个未取代的、支链的或非支链的、无环的或环状的和/或含有氧、硫、氮的碳-氢残基、或任选芳族碳-氢残基。本专利技术的造影剂含有花青染料、苯乙烯基型染料、部花青染料、斯夸苷染料或1，4，5，6-四氢-4，6-1，3，5-三嗪-2-醇染料，或者所述染料的混合物。含有花青染料或斯夸苷染料的本专利技术造影剂是优选的。本专利技术这样的造影剂也是优选的，其中染料带有一个或几个另外的、支链的或非支链的、环状的或多环的烷基、链烯基、聚链烯基、炔基、聚炔基、芳基、烷芳基或芳烷基残基，它们都含有至多60个碳原子，以及任选带有另外的卤素原子、羟基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基、氨基、醛基、氧代、氧基或含有至多20个碳原子的烷氧基、和/或它们可被一个或几个杂原子O、N、S或P间隔或取代的。含有通式I、I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：K·理查，B·里夫克，W·维施斯，D·赫德曼，V·苏德曼，
申请(专利权)人：柏林弗赖恩大学诊断研究学院有限公司，
类型：发明
国别省市：