具有式Ⅰ结构的化合物或药学上适用的其盐： ＊＊＊ Ⅰ 其中； Ａ独立地选自以下基团 ＊＊＊ 其中虚线代表单键或双键和 Ｂ选自羰基或亚氨基羰基； Ｗ选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，脂环烃基和芳香烃基，其中所说的所有取代基任选羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，氨基，酰氧基，可用卤素、硝基、低级烷氧基、和低级烷基任选取的苯基和萘基所取代； Ｚ，Ｚ′独立地选自氢，卤素，氰基，磺酰基，羟基，低级烷氧基，和低级烷基； Ｘ是羰基，脂环或杂环基； Ｙ是硝酸酯基（ＯＮＯ↓［２］），亚硝酸酯基（ＯＮＯ），Ｓ－亚硝基－半胱氨酸，Ｓ－亚硝基－青霉胺或下列基团之一： ＊＊＊ 其中Ｒ是氧或亚氨基； ｎ是１到约４的整数。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
专利
本专利技术涉及具有供给一氧化氮性质的新的脒衍生物及其药物组合物或制剂，以及它们的治疗应用，尤其是用来作为血小板聚集、血小板粘连和再狭窄的抑制剂，抗动脉粥样化剂，和用于治疗用途的血管舒张剂，包括对不稳定心绞痛，中风，心肌梗塞，心肌局部缺血和再灌注损伤，内脏局部缺血和再灌注损伤，动脉粥样硬化，充血性心衰，心律失常，血栓形成，高血压，肺病，转移和骨质疏松的治疗。相关技术纤维蛋白原是作为血浆正常成分存在的糖蛋白。在血液凝固的机制中，它参与了血小板的聚集和纤维蛋白的形成。血小板是存在于全血中的细胞单元，它也参与了血液凝固。与血小板结合的纤维蛋白原在血液凝固机制中对正常的血小板功能至关重要。一旦血管受到损伤，与纤维蛋白原结合的血小板立即开始聚集并形成血栓。纤维蛋白原与血小板的作用是通过称作GP IIb/IIIa的膜糖蛋白复合物进行的；这是血小板功能一个重要特征。该作用的抑制剂对调节血小板的血栓形成有作用。还已知道，叫做纤连蛋白的另一种大的糖蛋白是主要的胞外基质蛋白，它与血小板相互作用。已发现各种较大的多肽片断在纤连蛋白的细胞结合区域具有细胞附着活性。参见美国专利4,517,686；4,589,881和4,661,111。同一分子中某些较小的肽片断，发现当它固定到底物上时，增强了细胞对底物的附着，当它溶解或以悬浮状态存在时，则抑制附着作用。参见美国专利4,578,079和4,614,517。美国专利4,683,291中公开了所设计的对血小板功能有抑制作用的合成肽，它是纤维蛋白原与血小板结合的高亲合性拮抗剂。美国专利4,857,508公开了具有血小板聚集抑制剂作用的四肽化合物。其它的合成肽和它们作为纤维蛋白原与血小板结合的抑制剂的应用公开于Kozcewiak等《生物化学》(Biochem.)23，1767-1774(1984)；Plow等《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.)，82，8057-8061(1985)；Ruggeri等《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.)，83，5708-5712(1986)；Ginsberg等，《生物化学杂志》(J.Biol.Chem.)260(7)，3931-3936(1985)；Haverstick等，《血液》(Blood)66(4)，946-952(1985)；和Ruoslahti和Piersbacher《科学》(Science)238，491-497(1987)。在欧洲专利申请275,748和298,820中公开了其它这种抑制性肽。欧洲专利申请512,831公开了哌啶烷基-氮杂环烷酮，它抑制纤维蛋白原与血小板的结合，因而可用于抑制血小板的聚集。欧洲专利申请503,548公开了环脲衍生物(脒唑啉酮和三唑酮)，它们可用于抑制细胞间的作用，从而用于治疗或预防血栓，栓塞和转移。欧洲专利申请496,378公开了脒基二苯基化合物，它抑制细胞-细胞和细胞-基质间的作用，因此用于治疗血栓，脑血管疾病，肺栓塞，心肌梗塞，动脉粥样硬化，骨质疏松和肿瘤转移。欧洲专利申请445,796公开了对粘连蛋白与血小板结合及血小板的聚集和细胞粘连有抑制作用的醋酸衍生物。欧洲专利申请372,486公开了N-酰基β-氨基酸衍生物和它们的盐。该公开的化合物在治疗血栓，中风，心肌梗塞，炎症和动脉粥样硬化中用于抑制血小板的聚集，并抑制转移。欧洲专利申请381,033公开了脒基或胍基芳基取代的链烷酸衍生物用于治疗血栓卒中，心肌梗塞，炎症，动脉粥样硬化和肿瘤。国际专利申请WO 95/06038和WO 94/22820公开了苯基脒衍生物用作血小板聚集的抑制剂。美国专利5,220,050，5,239,113，5,254,573，5,272,162，5,378,727，5,314,902，5,344,957，5,344,837和5,354,738公开了新的血小板聚集抑制剂。自80年代初就已知道由乙酰胆碱导致的血管的松弛作用依赖于内皮并将该活性归因于称作内皮细胞舒血管因子(EDRF)的不稳定体液因子。作为血管舒张药物一氧化氮(NO)的活性为人们熟知已远远超过100年，而且NO是亚硝酸戊酯，三硝酸甘油酯和其它硝基血管扩张药物的活性成分。近来对EDRF的鉴定如同NO一样与生物化学路径的发现一致，通过该途径在NO合成酶的作用下由L-精氨酸中合成出NO。通过组成酶进行的NO的释放起着一种转导机制的作用，构成了几种生理响应的基础。由诱导酶产生的NO是肿瘤细胞和侵入的微生物的细胞毒素分子。NO是可溶性的鸟苷酸环化酶的内源刺激质，除了依赖于内皮的松驰作用包括吞噬细胞的细胞毒性和中枢神经系统内的细胞间通讯外，还有许多生物作用(参见Moncada等《生化药理学》(BiochemicalPharmacology)38，1709-1715(1989)和Moncada等《药理学评论》(Pharmacological RevieWS)43，109-142(1991))。另外，在动物模型中，NO已显示出具有抗血栓形成的作用(参见Radomski等《英国药理学杂志》(British Journal of Pharmacology)92，639-646(1987)，Moncada等《心血管药理学杂志》(Journal ofCardiovascular Pharmacology)17，S25(1991)，Yao等《循环》(Circulation)86，1302-1309(1992)，Byrne等，世界专利申请WO 9403421-A2和Schonafinger等，德国专利申请DE 4223800-A1)，支气管松驰作用(Persson等《欧洲药理学杂志》(European Journalof Pharmacology)249，R7-R8(1993)，消炎作用，杀微生物作用(Alspaugh和Granger《感染和免疫》(Infection and Immunity)59，2291-2296(1991)和胃保护作用(参见Wallace等《欧洲药理学杂志》，(European Journal of Pharmacology)257，249-255(1994)。此外，已经指出，在骨质疏松的体外模型中一氧化氮对骨损失具有疗效(MacIntyre等《美国国家科学院院刊》(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)88，2936-2940(1991) 。因此，这些性质使得一氧化氮在前述的各种疾病的治疗中通过增加生物作用和减少副作用成为增强血小板聚集抑制剂作用的理想试剂。本专利技术涉及新的血小板聚集抑制剂的硝酸酯和亚硝酸酯，它们的制备方法，含有它们的药物组合物及它们的使用方法。专利技术概述按照本专利技术提供了新的脒衍生物。这些新的抑制剂化合物或其药学上适用的盐可用下面的化学式(I)代表 其中；A独立地选自下组基团 其中虚线代表单键或双键并且B选自羰基或亚氨基羰基基团；W选自氢，低级烷基，低级链烯基，低级炔基，脂环烃基和芳香烃基，其中所说的所有取代基均可任意用羟基，低级烷基，低级烷氧基，卤素，硝基，氨基，酰氧基，以及可用卤素、硝基、低级烷氧基和低级烷基任意取代的苯基和萘基所取代；Z，Z′独立地选自氢，卤本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·库尔里，F·S·乔恩，M·E·祖佩克，
申请(专利权)人：GD瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：
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