异山梨醇一硝酸酯衍生物及其作为耐受性减少的血管扩张剂的应用制造技术

本公开为异山梨醇一硝酸酯衍生物和其药学可接受的盐，它们具有血管扩张活性并同时具有减少耐受性的效果，其通式如（Ⅰ）所示，其中Ａ和Ｂ相互独立地表示ＯＮＯ↓［２］基和Ｚ－ＣＯ－Ｒ基中的任何一个，Ｚ为氧或硫原子，Ｒ是选择性取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基或芳烷基基团或基团（ａ），其中Ｒ↑［１］为氢原子或选择性取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基或芳烷基基团，其前提条件是：Ａ和Ｂ中的一个总为－ＯＮＯ↓［２］、但Ａ和Ｂ从来不同时为－ＯＮＯ↓［２］；当Ｚ为硫原子时，Ｒ为选择性取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基或芳烷基，当Ｚ为氧原子时，Ｒ为基团（ａ）。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的异山梨醇一硝酸酯的衍生物，它具有很强的血管扩张活性，同时具有显著降低耐受性的特性。上面提到的硝化有机化合物的一个主要问题在于这样的事实，它们对称为快速抗药反应或耐受性的现象非常灵敏，即长时间用药后它对机体的影响减少，因此，需要逐渐地加大给药量，或者，要不然进行药理学清洗。人们也了解到，减少硝化有机化合物的耐受性的一种方法是在分子中引入硫羟基，例如，通过含硫氨基酸的使用引入硫羟基。欧洲专利EP-B-0362575描述了引入半胱氨酸和主要引入甲硫氨酸分子的硝化有机化合物。专利申请WO-A-92/04337描述了四氢噻唑环的有机硝化衍生物，其具有血管扩张活性和降低的耐受性。专利申请WO-A-93/03037描述了大量不同的硝化有机血管扩张化合物，它具有降低的耐受性和高度可变的结构。在这些化合物中一般地包括如下述结构的异山梨醇一硝酸酯的衍生物，既没有特别指出也没有描述一种单一特定产品 其中，R5表示氢原子、C1-C6烷基、苯基等。在上面提到的文件中描述的硝化有机化合物本身不能解决源于硝化有机化合物的耐受性的问题，这是因为它们仍然存在问题，如低的血管扩张活性、高耐受性等等。因此，仍有必要开发新颖的硝化有机化合物，它应具有高的血管扩张活性并持续维持较低的耐受性水平。专利技术概述本专利技术的一个目的是一类新颖的化合物异山梨醇一硝酸酯衍生物，它们能够提供很好的血管扩张效果，同时显示出很小或没有耐受性效果。本专利技术的另一个目的涉及异山梨醇一硝酸酯的新颖衍生物的应用，它们用于药物的制造，而这些药物治疗与循环系统机能失调相关的疾病特别是冠状动脉系统水平的机能失调。专利技术的详细描述本专利技术的目的是新颖的异山梨醇一硝酸酯衍生物及其药学可接受的盐，它们对应于下列通式(I) 其中，A和B分别为下列基团中的任意一个 而其中的Z为氧原子或硫原子，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，或基团 其中R1为氢原子或选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，其前提条件是(a)A或B中的一个总是-ONO2，但A和B从来不同时为-ONO2；(b)当Z为硫原子时，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基；(c)当Z为氧原子时，R为基团 其中，R1为上面定义的基团。在本专利技术的新颖的衍生物中，当Z为硫原子时，优选R为短链的C1-C4烷基，当Z为氧原子时，优选R1为氢原子或短链C1-C4烷基。在上面提到的准则中，特别优选B为-ONO2基，即，硝酸酯在异山梨醇环状结构的5位上形成。上面提到的文献不以任何方式限制本专利技术的目的范围。在R1为氢原子的情况下，本专利技术中的化合物可以表示为它的两个互变异构体中的任意一个 且这两个互变异构体结构在本专利技术的目的内。本专利技术目的中的特定化合物的例子如下结构式为1的异山梨醇的2-(2’-乙硫基)烟酸酯5-一硝酸酯 结构式为2的异山梨醇的5-(2’-乙硫基)烟酸酯2-一硝酸酯 结构式为3的异山梨醇的2-(2’-巯基)烟酸酯5-一硝酸酯 结构式为4的异山梨醇的5-(2’-巯基)烟酸酯2-一硝酸酯 结构式为5的2-乙酰巯基异山梨醇的5-一硝酸酯 结构式为6的异山梨醇的2-(2’-甲硫基)烟酸酯5-一硝酸酯 结构式为7的异山梨醇的5-(2’-乙硫基)烟酸酯2-一硝酸酯 以及这些化合物的药学可接受的盐，特别是它们的盐酸盐。化合物1和其盐酸盐以及化合物5为特别优选的化合物。本专利技术中的化合物可以用已知的酯化技术获得，其中使用已知或易得到的起始化合物，这些化合物在基础有机化学文献中有所描述，例如，化学文摘服务社的出版物、拜尔斯坦有机产品百科全书、或者任何其它可在大学图书馆中获得的合适的出版物。例如，当Z为氧原子时，这些化合物可以从异山梨醇或对应的异山梨醇一硝酸酯，经其与对应的羧酸或其活化衍生物的酯化反应获得，羧酸的活化衍生物例如有氯代酸、酸酐、活化酯等。如果起始化合物是异山梨醇，有必要将异山梨醇的游离羟基硝化，如果起始化合物是任意一个所说化合物环状结构的5位或2位的异山梨醇一硝酸酯，就没有必要再进行这种反应。当R1为氢原子时，这些化合物含有硫羟基，该硫羟基可以不经意地被氧化产生二硫二聚物。在这种情况下，该二聚物可以通过在水中与三苯膦反应，转化为对应的单体，如R.Humphrey(1964)，AnalyticalChem.，36，1812和L.E.Overman(1974)，Synthesis，59中描述的那样。当Z为硫原子时，其情形非常相似。这是因为从对应的硫代羧酸开始(而不从上面提到的羧酸开始)并使用专家非常熟知的硫酯键的形成技术就已足够。另一方面，如果任一反应含有手性中心的差向异构化，异山梨醇的适当对映体可以作为起始化合物，例如异二缩甘露醇。进行的测试显示，本专利技术中新颖的异山梨醇一硝酸酯衍生物至少具有和异山梨醇一硝酸酯同等的血管扩张活性，而且有时活性更高。而且，和从前面提到的化合物观察到的结果相比，它们显示有明显的低耐受性，在一些情况下，实际接近没有耐受性。因此，本专利技术中的化合物可以非常有效地用于治疗循环系统失调的具有血管扩张效果的药物的制造，特别是用于治疗心血管和冠状动脉疾病的药物的制造。因此，通式(I)的化合物以及它们的药学可接受的盐，可以通过传统医药技术的使用，用于药物的生产，这些药物可以通过不同的方式给药。例如，它们可以以口服的形式给药，药品制剂的形式可以为片剂、胶囊、糖浆、悬浮液。以溶液或乳剂等形式进行非肠道给药。也可以霜、润发脂、香脂等的形式局部给药，以及通过膏药或绷带的使用经皮肤给药。它们也可以制成药栓直接用于直肠。这些制剂可以包含生理可接受的载体、赋形剂、活化剂、螯合剂、稳定剂等。在用于注射的情况下，可以加入生理可接受的缓冲液、增溶剂或等渗物。每天给药量可根据特定的症状、患者年龄和体重、特定的给药方式等而不同，对成年人一天的常规用量可在1-500毫克之间，可以一天一次给药，或一天分几次给药。在这里的工作实施例中(见下)详细地描述了用合适的方法得到通式(I)的不同的化合物。考虑到得到这些化合物是在技术人员的一般知识范围内，就没有在这些实施例中通过对这里的工作实施例作适当的改变来清楚地举例说明。因此，这里的工作实施例不应理解为限制了本专利技术的范围，而仅仅作为一个详细说明，它指导技术人员更好地理解本专利技术。在用CHCl3挥发的膜或KBr片中测定红外光谱，仪器使用铂金-埃尔默傅立叶变换红外光谱仪(PERKIN-ELMER FTIR)，型号为1700。最显著峰的位置用cm-1来标出。核磁共振谱是用Varian Gemini-200仪来测定的。在1H-NMR谱中，标明了工作频率和用于产生光谱的溶剂。信号的位置用δ(ppm)表示，用溶剂中氢核的信号作为参比。氯仿的参比值为7.24ppm，氘代二甲基亚砜的参比值为2.49ppm。括弧内标出了氢核的数量，其对应每一个通过电子学方法测量的信号积分，信号的类型用下述缩写符号来表示s(单峰)、d(双峰)、t(三峰)、dd(二重线)、sb(信号宽峰)、sc(信号多重峰)、d.e.D2O(加几滴氘代水后，在获得谱图时消失)。在13C-NMR光谱数据中，标出了每一光谱的工作频率和溶剂。信号的位置用溶剂的氢核信号作参比，用δ(ppm)来表示。氯仿的参比值为77.00ppm，氘代二甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物，其为异山梨醇一硝酸酯的衍生物和它的药学可接受的盐，它们对应于下列通式（Ⅰ） ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ａ和Ｂ分别代表下列基团中的任意一个： －ＯＮＯ↓［２］；＊＊＊， 其中Ｚ为氧原子或硫原子，Ｒ为选择性取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基或芳烷基，或下述基团： ＊＊＊， 其中Ｒ↑［１］为氢原子或选择性取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，芳基或芳烷基； 其前提条件是： （ａ）Ａ或Ｂ中的一个总为－ＯＮＯ↓［２］，但Ａ和Ｂ两个从来不同时为－ＯＮＯ↓［２］； （ｂ）当Ｚ为硫原子时，Ｒ为选择性取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、芳基或芳烷基；以及 （ｃ）当Ｚ为氧原子时Ｒ为下述基团： ＊＊＊， 其中，Ｒ↑［１］为上面定义的基团。

【技术特征摘要】
ES 1998-10-7 P98020761.化合物，其为异山梨醇一硝酸酯的衍生物和它的药学可接受的盐，它们对应于下列通式(I) 其中A和B分别代表下列基团中的任意一个 其中Z为氧原子或硫原子，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基，或下述基团 其中R1为氢原子或选择性取代的C1-C4烷基，芳基或芳烷基；其前提条件是(a)A或B中的一个总为-ONO2，但A和B两个从来不同时为-ONO2；(b)当Z为硫原子时，R为选择性取代的C1-C4烷基、芳基或芳烷基；以及(c)当Z为氧原子时R为下述基团 其中，R1为上面定义的基团。2.权利要求1的化合物，其特征在于，当Z为硫原子时，R为短链的C1-C4烷基；当Z为...

【专利技术属性】
技术研发人员：何塞雷波里斯莫利纳尔，弗朗西斯科帕比尔科伊，莉迪亚卡韦萨略伦特，马塞利卡尔沃巴纽斯，克里斯蒂纳内格里罗夫斯，胡安安东尼奥塞尔达里达维茨，艾丽西亚费雷尔西索，马雷克W拉多姆斯基，爱德华多萨拉斯佩雷斯拉西利亚，胡安马丁内斯伯尼恩，
申请(专利权)人：雷瑟尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]