一种精制单硝酸异山梨酯的工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种精制单硝酸异山梨酯的工艺，将精制后的精制单硝酸异山梨酯制备用于心绞痛的复方药物，所述药物由下述原料制备而得，单硝酸异山梨酯1份、葛根50份、延胡索50份、赤芍50份、丹参45份、苏木45份、三七45份、川芎40份、香附40份、肉桂40份、远志40份、蒲公英35份、牛膝35份、石菖蒲35份、茯苓30份、牡丹皮30份、百合30份、淫羊藿25份、生姜25份、五味子20份，本发明专利技术的复方单硝酸异山梨酯药物组合物对心绞痛标本兼治、副作用小、价格低廉，制作简便，具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及治疗心绞痛的中西药制剂，特别是以西药单 硝酸异山梨酯为主及中草药制成的复方药物在治疗心绞痛中的应用。
技术介绍
在当今临床医学领域，心血管系统疾病一直是最易引起人类死亡的病种之一，而 冠心病心绞痛是心血管系统疾病中最常见的多发病。该病是一种心绞痛是心肌急剧的暂时 的缺血与缺氧所引起的临床症状，患者以中老年人居多，常发生于某种诱因存在时，其特点 为阵发性的前胸压榨或疼痛感觉，主要位于胸骨后部，可放射到患者心前区、左上肢、颈咽 部或下颁部，严重者甚至危及生命，极大地影响着人们的健康质量。近些年来，随着社会人 口年龄结构的日渐老龄化，冠心病心绞痛的发病率逐年上升，而且有发病年轻化的趋势，已 成为当今威胁人类健康的主要疾病，因此有效地对之予以防治具有十分重要的意义。 单硝酸异山梨醋（Isosorbide Mononitrate)是 1，4:3,6_ 二脱水-D-山梨醇 _5 单硝酸酯的通用名，又名5-硝酸异山梨酯，其结构是为：分子式：C6H9N06 分子量：191. 14 作为二硝酸异山梨酯的主要生物活性代谢物，单硝酸异山梨酯是一种治疗冠心病和心 绞痛的常用药物。首先由德国Boehringer Mannheim Gmb. H公司研制，并于1981年上市， 经多年临床使用，疗效确切。其主要作用机理为通过释放氧化氮（NO)，NO与内皮舒张因子 相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（Cgmp)增多，从而松弛血管平滑肌， 达到预防和治疗的目的。然而，患者在长期服药中，表现出不同程度的毒副反应，如博动性 剧烈头痛、头昏、眩晕，甚至出现体位性低血压，同时，还可使眼内血管扩张而增加眼压，导 致青光眼的发生等不宜承受或接受，影响了治疗效果，且显效慢，就其所取得的近期、远期 疗效而言，结果难以令人满意。 祖国医学认为，心居胸中，心包围扩其外，与小肠互为表里，在体为脉，其经脉下络 小肠，舌为心之窍。心主血脉，故为人体生命活动的中心，又主神明，故为情志思维活动之 中枢。由于心主血脉，心脏发病则多与血脉运行不畅有关。现代医学所谓之冠心病心绞痛属 于中医的胸痛、胸痹、心痛、真心痛、厥心痛等证之范畴。古代医籍《内经》对胸痛即有记载。 《灵枢?五邪》篇说："邪在心，则病心痛"。《素问?藏气法时论篇》说："心病者，胸中痛，胁 支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛。"，其病机多为本虚标实。根据五脏虚寒，气阴不足 及情感异常导致肝郁气滞，气滞血瘀，血瘀不通，不通则痛的原理，认为本病以气阴两虚为 主，标实则以心脉瘀阻多见。再加上情志异常，使本病加重。因此，临床治疗当以益气养阴 扶其本，活血化瘀通脉治其标，再投以舒肝解郁，宽胸理气，气行则血行，血行则脉通，脉通 则心痛自愈。 目前，临床上不断有新的治疗冠心病心绞痛的药物（包括西药和中成药）和新的 介入性治疗方法出现，但这些均未能达到真正令人满意的效果。开发一种高效低毒、标本兼 治的中西药复方新药仍是临床的急切需要。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种标本兼治、副作用小、安全方便、价格低廉的复方单硝酸异山 梨酯药物。其目的是为了解决治疗心绞痛，克服西药单硝酸异山梨酯起效慢，且容易反弹， 毒副作用大的问题，达到标本兼治的目的。 本申请专利技术人根据前人经验及自己多年的医疗实践，通过对传统中药的研宄，从 整体看，本病源于肾阳不足，而肾阳不足是心阳不振之根，也是气血瘀滞、心脉孪急之因。因 此在胸痹的治疗当中，既要注意益气活血通络治标，亦要重视补肾培元治本。传统中医学 "水火既济、心肾相关"、"治心之所以治肾，而治肾之所以治心。"的这种"心肾相关"的治疗 学理论为补肾法治疗心衰、心绞痛提供了理论依据。同时根据"通则不痛"、"久病入络"的 理论观点，在心衰合并心绞痛的治疗上要加以活血通络之品，这也是与符合现代医学微观 理论相符合的。在此基础上，本专利技术人结合辩证论证，多方收集众家之长，寻求最佳治疗方 案，从祖国医学宝库中，筛选出益气养阴，活血化瘀，舒肝解郁的治疗冠心病心绞痛的天然 中药，按中医理论组方，结合传统中医技术精心配制成本专利技术的治疗心绞痛的复方单硝酸 异山梨酯药物组合物，对心绞痛有治标治本的功效。 为实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下： 一种复方单硝酸异山梨酯药物组合物，其特征在于其由下述重量配比原料制备而得， 单硝酸异山梨酯1份、葛根50份、延胡索50份、赤芍50份、丹参45份、苏木45份、三七 45份、川考40份、香附40份、肉桂40份、远志40份、蒲公英35份、牛膝35份、石菖蒲35 份、茯苓30份、牡丹皮30份、百合30份、淫羊藿25份、生姜25份、五味子20份。 其中所述单硝酸异山梨酯可以市售购买，优选制备方法为： 1在100 mL干燥的三口瓶中，加入乙酸（3.6 g，60 mmol)，乙酸酐（6.12 g，60 mmol)， 保持反应内温在-5±1 °C下，开始滴加浓硝酸（6.98 g，72 mmol)，滴加时间为30 min。滴 加完毕后，保持-5±1 °C反应45 min。 2将制备好的硝化试剂缓慢滴加到装有异山梨醇（8.76 g，60 mmol)、乙酸10 mL 和醋酸酐5 mL的250 mL单口瓶中，保持反应温度为15±2 °C，滴加时间为I h。滴加完毕 后，保持15±2 °C反应2 h。 3向反应液中加入100 mL水，淬灭反应。将反应液于0 °C下静置析晶3 h，有白色 固体析出，趁冷过滤，滤饼为反应产生的副产物2, 5-二硝酸异山梨酯。 4过滤后的滤液置于0 °C下搅拌，开始滴加30 %的氢氧化钠溶液，至PH为13,开 始有白色固体析出，将反应温度降至-5 °C下搅拌I h，过滤，滤饼为白色固体。将滤饼至于 100 mL单口瓶中，加入50 mL水，于室温下用I M的盐酸调PH至中性，反应液澄清。 5用乙酸乙酯萃取水相三次，每次50 mL，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩至干 得白色固体粗品5.6 g。将粗品用17 mL乙酸乙酯和6 mL石油醚的混合溶剂溶解，过滤，滤 液中加入晶种，5 °C下静置析晶6 h，有白色针状固体析出，过滤，干燥，得精制的5-单硝酸 异山梨酯4.38 g，以异山梨醇为原料的总收率为38%。 本专利技术一种复方单硝酸异山梨酯药物组合物的制备方法如下： (1) 按照配比称取原料； (2) 取葛根、延胡索、川芎、石菖蒲、茯苓、淫羊藿、五味子按所述比例混合，加相对于混 合物4倍重量95%的乙醇，回流提取2次，每次1小时，提取液合并，浓缩至密度为I. 2g/ml 的清膏，80°C烘干，粉碎成粉末，即为复合物A ; (3) 取赤芍、丹参、苏木、三七、香附、肉桂、远志、蒲公英、牛膝、牡丹皮、百合、生姜，混 合，加5倍重量水煎煮两次，第一次2小时，第二次1小时，合并两次滤液，将滤液减压干燥 获得密度为I. 2g/ml的浸膏，80°C烘干后，粉碎成粉末，即为复合物B ; (4) 将单硝酸异山梨酯、复合物A和复合物B混合均匀，灭菌消毒即得。 用法用量：每次50mg，每日3次，一个月为一个疗程。 本专利技术复方药物有理气宽胸、活血止痛之功效，用于心绞痛，症见心胸刺痛、绞痛 频作、痛处固定，或心胸满闷如有物压者本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种单硝酸异山梨酯药物组合物，其特征在于，所述组合物由下述重量配比的原料制备而得，单硝酸异山梨酯1份、葛根50份、延胡索50份、赤芍50份、丹参45份、苏木45份、三七45份、川芎40份、香附40份、肉桂40份、远志40份、蒲公英35份、牛膝35份、石菖蒲35份、茯苓30份、牡丹皮30份、百合30份、淫羊藿25份、生姜25份、五味子20份。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：林凡儒，姚其胜，许莹，赵树楷，李宁，薛颖，高聪杰，
申请(专利权)人：山东仁和堂药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37