用于治疗高眼压的单硝酸异山梨酯衍生物制造技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰ）化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和／或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及通式(I)的二脱水己糖醇单硝酸酯的二硫化物、硫化物、 亚砜和砜衍生物，其互变异构体、药物可接受的盐、前药和溶剂化物 在预防和/或治疗高眼压介导的眼科疾病中的用途。
技术介绍
青光眼是眼睛的变性疾病，其中眼内压过高以致不能发挥正常的 眼功能。压力升高是因为水性流体从眼内的流出受到削弱。因此，可 以发生对视神经乳头的损伤并导致视觉功能的不可逆损失。若不进行 治疗，青光眼最终可以导致失明。形态或功能方面不同的若干青光眼类型的典型特征是眼内压(IOP)升高，即眼内压升高但不发生视神经乳 头损伤或特征性青光眼视野缺损的疾病状态，其被认为是与该疾病的 病理过程有因果关系。某些患有青光眼视野缺损的患者具有相对较低 的IOP。这些正常张力或低张力青光眼患者也能够受益于降低或控制 IOP的药剂。若青光眼或高眼压被早期检测并迅速用有效降低升高的眼内压的药物进行治疗，则能够逐步改善视觉功能的损失或其进行性 恶化。目前对青光眼的治疗集中在通过降低所产生的水性流体的量或通 过用机械或其它方式来增强流体流出眼睛来降低眼内的压力。然而， 目前可用的药物不增强或恢复自然流出通路的功能。青光眼患者还会遭受下列情况流向视神经和神经组织的血流减 少，神经组织对损伤的抵抗减弱，以及包围和支撑视神经的结締组织 的依从性。目前的治疗未解决任何这些因素。只有一种药剂，美金刚 胺，已被证明是可以增加神经组织对损伤的相对抵抗(即神经保护)的 药剂。在某些研究中已将他汀类(statins)的^f吏用与患与年龄相关的黄斑变性的风险的降低相关联。在该疾病状态中暗示过量的总胆固醇或LDL胆固醇的范围内，他汀类的使用会降4氐患该疾病状态的风险，或 者至少延迟该疾病状态的发作。很多他汀类还抑制rho激酶的活性， 已显示该抑制可以增强房水外流。可能还存在帮助解释这些化合物的保护性 关联的未发现的或间接的效果。最近，发现钾通道阻断剂可降低眼睛内的眼内压并从而提供另一 种治疗高眼压以及与其相关的变性眼疾病状态的方法。钾通道的阻断 能够减少流体分泌并且在某些情况下增加平滑肌收缩并且会被期望可 以降低IOP并在眼内具有神经保护效果[US5,573，758和US5,925,342; Moore, et al.， Invest. 5"c/., 38， 1997; WO89/10757、WO94/28900和W096/33719]。此外，F系列前列腺素化合物(PGF)与抗菌肽的联合已被用于治疗 增加的眼内压，例如由青光眼和高眼压的降低引起的增加的眼内压 。尽管已开发了不同的降低眼内压(尤其青光眼)的疗法，很多个体 在用现存的青光眼疗法进行治疗时的响应并不是很好。在与诸如心血管疾病的由NO通道缺陷介导的不同的病理学疾病 状态相关的很多研究中已使用或评价了 二脱水己糖醇单硝酸酯的二硫 化物、硫化物、亚砜和砜衍生物。然 而，所有这些研究均未确认这些化合物能够有效地治疗青光眼和/或降 低眼内压。专利技术概述本专利技术人已惊奇地发现，通式(I)化合物，尤其是2-乙酰基硫代异 山梨醇-5-单硝酸酯，对于眼科疾病、更确切的说是青光眼，具有潜在 的治疗效果。这些化合物的新用途是基于通过在受到诸如眼内压力等的不同刺 激的动物中进行的体内实验获得的结果，其中观察到通式(I)化合物的 给药显著降低了副作用。此外，在高眼压的治疗中，结果指出，所用的通式(I)化合物的浓度甚至能够比常规药物所用的浓度低io倍。因 此，这些化合物在降低由不同刺激造成的高眼压中具有很高的效力。因此，本专利技术涉及通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的 盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和/或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途H0、N02 (I)其中n是选自0、 1和2的整数；X是-S(O)m-、 -(CK))-或单键，其中m是选自O、 l和2的整数, 前提是当X是-(CK))-时n是0;R是氢或基团Ra，其中Ra选自 C"6坑基;<:2.6烯基；C3，8环烷基；Q.8环烷基，其中一个CH2基团被0、 S、 NH或NCH3替换；(:4.8环烯基；苯基；p比咬基；硫代苯基；亚硝'酰基；S-半胱氨酰基；S-谷胱苦肽基；以及i:，三--Hb/R——X9其中11*选自氢、Cw烷基、C2-6烯基、Q.s环烷基、<:4_8环烯 基、乙酰氧基、羟基、ON02和囟素；并且其中Ra被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代d-6烷基、<:2.6烯基、C3,8环烷基、<:4.8环烯基、乙酰氧基、羟基、ono2和卣素。在具体的实施方案中，所述眼科疾病是青光眼、黄斑水肿、与年 龄相关的黄斑变性或糖尿病性视网膜病变。在优选的实施方案中，所 述眼科疾病是青光眼。另一方面，本专利技术涉及用于治疗或预防由高眼压介导的眼科疾病 的上文所定义的通式(I)化合物。最后，另一方面，本专利技术涉及预防和/或治疗由高眼压介导的眼科 疾病的方法，所述方法包括向需要该方法的患者给予治疗有效量的上 文所定义的通式(I)化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或 溶剂化物。专利技术详述在本专利技术所用的通式(I)化合物的上述定义中，下列术语具有所指明的含义本文所用的"d-6烷基"是指直链或支链的烃链基团，其由碳和氢原子组成，不含有不饱和，具有一至六个碳原子，并且通过单键与分 子其余部分连接，例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁 基、正戊基等等。本文所用的"C2.6烯基"是指直链或支链的由碳和氢原子组成的链烯基部分，具有一至六个碳原子和至少一个双键，当可适用时，该双键可为E或Z立体化学，例如乙烯基、烯丙基、l-丁烯基和2-丁烯基、 以及2-曱基-2-丙烯基。本文所用的"C3-8环烷基"是指由碳和氢原子组成的脂环基团，其具有三至八个碳原子，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。因此，本文所用的术语"。3.8环烷基，其中一个CH2基团被0、 S、 NH或NCH3替换"是指具有三至八个碳原子的脂环基团，其中 一个CH2 基团净皮O、 S、 NH或NCH3替换，例如四氢吡喃、四氢吹喃、p比p各烷、 旅咬和四氢p塞吩。本文所用的"C4-8环烯基"是指由碳和氢原子组成的脂环基团，其 具有四至八个碳原子，如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。本文所用的"卣素"是指氟、氯、溴或碘，其中优选溴。优选地，R表示氢、Cw烷基、C2-6烯基、C3-s环烷基、C4-8环烯 基、(CL6烷基)C3.8环烷基、(Ci-6烷基)C4.8环烯基、苯基或(d—6烷基) 苯基，其中尤其优选CL6烷基。还优选通式(I)中m和n中一个或两个是0。 还优选X表示单键或-S-。尤其优选在通式(I)化合物中，RXS(O)n-和ON02相对于环平面互 为反式， 体尤其优选的通式(I)化合物是 2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯； 5，5，-二硝酸-2，2，-二硫代二异山梨醇酯； 2-曱基硫代异山梨醇5-单硝酸酯； 2-异山梨醇5-单硝酸酯; 2-异山梨醇5-单硝酸酉旨; 2-曱基亚磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯； 2-曱基磺酰基异山梨醇5-单硝酸酯；S-亚硝基-2-硫代异山梨醇5-单硝酸酯； 2-(四氢吡喃-2-基-硫代)异山梨醇5-单硝酸酯； 2-(异山梨醇基-2，-二硫代本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物或其互变异构体、药物可接受的盐、前药或溶剂化物作为活性成分在制备用于预防和／或治疗由高眼压介导的眼科疾病的药物组合物中的用途：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　ｎ是选自０、１和２的整数；　Ｘ是－Ｓ（Ｏ）↓［ ｍ］－、－（Ｃ＝Ｏ）－或单键，其中ｍ是选自０、１和２的整数，前提是当Ｘ是－（Ｃ＝Ｏ）－时ｎ是０；　Ｒ是氢或基团Ｒ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］选自：　Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｃ↓［２－６］烯基；　Ｃ↓［３－８］环烷基；　 　Ｃ↓［３－８］环烷基，其中一个ＣＨ↓［２］基团被Ｏ、Ｓ、ＮＨ或ＮＣＨ↓［３］替换；　Ｃ↓［４－８］环烯基；　苯基；　吡啶基；　硫代苯基；　亚硝酰基；　Ｓ－半胱氨酰基；　Ｓ－谷胱苷肽基；以及　 ＊＊＊　其中Ｒ↑［＊］选自氢、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［４－８］环烯基、乙酰氧基、羟基、ＯＮＯ↓［２］和卤素；　并且其中Ｒ↑［ａ］被独立选自下列基团的一至三个基团任选取代：Ｃ↓［１－６］ 烷基、Ｃ↓［２－６］烯基、Ｃ↓［３－８］环烷基、Ｃ↓［４－８］环烯基、乙酰氧基、羟基、ＯＮＯ↓［２］和卤素。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：何塞瑞波利斯莫利纳，弗朗西斯科普比尔科伊，玛丽萨贝尔莫瑞尔曼奇尼，
申请(专利权)人：雷瑟尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]