稳定的S-亚硝基硫醇、合成方法和用途技术

本发明专利技术涉及稳定的通式（Ⅰ）的Ｓ－亚硝基硫醇衍生物，其具有血管舒张作用并且能够抑制血小板聚集，因此能够制备用于治疗与ＮＯ相关的疾病的药物。本发明专利技术还涉及用于合成通式（Ⅰ）化合物的方法并涉及其中间体化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的s-亚硝基硫醇衍生物及其合成，所述s-亚硝基硫醇衍生物能够制备用于治疗与NO相关的疾病的药物。
技术介绍
众所周知能够释放氮氧化物(NO)到有机体的化合物在许多情况 下显示某类血管系统活性，例如血管舒张活性或抑制血小板聚集，这 使它们能够潜在地用于治疗与循环系统功能障碍相关的不同病症。此外，还描述了从医学观点来看，包含S-亚硝基硫醇基团的特定 衍生物由于它们能够在有机体中释放NO的事实而具有有利特性。Radomski等人在万r. /尸/z謹,/. (1992) 107， 745-749中描述了 S-亚硝基谷胱甘肽(GSNO)化合物能够抑制血小板的活性。Golino等人在Cz>cw/a"o" i^sean^， 71， No 6 (1992)中描述了 S画亚 硝基半胱氨酸由于抗血栓形成作用而能够抑制血小板的活性。Smith等人在F/m/.C/z.we. /Vzar附ac, (1994), 16, 5中描述 了 GSNO产生微动脉的强松弛作用。W095/12394中描述了肽的S-亚硝基加合物的用途，其中S-亚硝 基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)用作抗创伤性起因的血管炎症的保护剂。WO95/07691中描述了不同S-亚硝基硫醇，特别是GSNO在治疗 和预防在损伤的血管表面上的血小板行为和血栓形成中的用途。WO93/09806中描述了能够释放NO的S-亚硝化蛋白或氨基酸残 基，其对肌肉组织具有松弛作用，并对血小板聚集具有抑制作用。S-亚硝基硫醇基团是不稳定的官能团，因此包含该官能团的活性 成分的给药存在许多问题。S-亚硝基硫醇官能团的体内分解降低了某 些显示优秀体外活性的药物的有效性。由S-亚硝基化合物的低稳定性 引起的另 一问题是它们的贮存稳定性差。15申请人申请的EP-Bl-1157987中描述了下式的青霉胺或谷胱甘肽 的S-亚硝基硫醇衍生物，其具有有效的血管舒张作用和对血小板聚集 的高度抑制作用，其中A和B是苯基或一起形成构成六元环的其余部分 -CH2-Q-CH2-，其中Q表示氧原子、硫原子或N-R3基团，其中113为氢 或d-Q烷基；Ri是酰基，其可以是脂肪族CrCs酰基或通过谷氨酸 的非氨基酸羧基结合的谷氨酸的其余部分；R2是羟基或通过肽键结合 的甘氨酸残基。虽然它们显示高效能，但由于S-亚硝基疏醇官能团的 稳定性差，因而降低了它们的有效性。EP-B1-412699中描述了对应于以下通式的S-亚硝基硫醇以及其作为心血管疾病的治疗剂的用途，具体地，作为抗高血压(血压升高)和作为用于治疗心绞痛的药剂。根据EP-B 1-412699， S-亚硝基硫醇官能团可以通过大体积Ri和R2基团来稳定。 因此，亟需提供稳定的S-亚硝基硫醇衍生物。专利技术概述本专利技术者们已经令人惊讶地发现所提供的化合物提供了稳定的S-亚硝基石克醇书f生物，所述化合物与EP-Bl-1157987中描述的那些化合物类似，但用酯基代替酸或甘氨酰胺。因此，本专利技术第一方面涉及如下所述的通式(I)的S-亚硝基硫醇衍 生物(本专利技术化合物)。本专利技术第二方面涉及通过使如下所述的通式(III)的硫醇亚硝化来 合成所述S-亚硝基硫醇衍生物。本专利技术另一方面涉及通式(m)的硫醇和用于合成它们的方法。本专利技术另一方面涉及通式(iv)化合物，其是通式(in)的硫醇的前 体，因此是合成通式(i)的s-亚硝基硫醇的关键中间体。本专利技术另一方面涉及通式(i)的s-亚硝基硫醇在制备用于治疗和/ 或预防NO介导的疾病状态的药物中的用途。本专利技术另一方面涉及药物组合物，其包舍通式(i)的s-亚硝基硫醇 和药物可接受的载体。专利技术详述通式a)化合物本专利技术第一方面涉及通式(i)的s-亚硝基硫醇衍生物，或者它的非 对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物，Rj和R3各自独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基和炔基；或者 R^和R3—起形成包含X的5元环或6元环；R2、 R4、 R5、 R6、 R7和R8各自独立地选自氢、烷基、烯基、环烷 基和炔基；R9选自氢、烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基和芳烷基； Ru)选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、杂环基、-C(K))Rn和Ri 卩3其中-S(=0)2Rn，其中Ru选自氢、烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、芳 烷基和杂环基；Y是式-C(K))OR,2表示的烃氧基羰基，其中Ru选自烷基、烯基、 环烷基、炔基、芳基、芳烷基和杂环基；并且X选自氧原子、硫原子和-NR!3;其中Rn选自氢、烷基、烯基、 环烷基、炔基、芳基、芳烷基和杂环基。本专利技术还提供本专利技术化合物的盐。例如，本文提供的化合物的药 物可接受的盐可以是酸加成盐、碱加成盐或金属盐，并且它们能够由样的盐例如通过使游离酸或游离碱形式的这些化合物与化学计量量的 适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制 备。通常，非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。 酸加成盐的实例包括矿物酸加成盐，诸如例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢 碘酸盐、石克酸盐、碌u酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、》岸酸二氢盐，以及有 机酸加成盐，诸如例如乙酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、 乳酸盐、水杨酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、扁桃 酸盐、甲烷磺酸盐(也称为曱磺酸盐)和对曱苯磺酸盐。碱加成盐的实 例包括无才几盐，诸如例如铵盐，以及有才几碱盐，诸如例如乙二胺盐、 乙醇胺盐、N，N-二烷基乙醇胺盐、三乙醇胺盐、葡糖胺盐和碱性氨基 酸盐。金属盐的实例包括例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐和锂盐。术语"药物可接受的"是指当对人体给药时生理上可耐受的并且 通常不发生诸如胃嘈杂、头暈等变态反应或类似不良反应的分子实体 和组合物。优选地，如本文使用的，术语"药物可接受的"是指经联 邦政府或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其它普遍公认的 药典中列出的用于动物，更具体地用于人类的。本领域的技术人员显而易见地理解本专利技术的范围还包括作为用来 获得药物可接受的盐的可能方式的非药物可接受的盐。根据本专利技术，术语"溶剂化物"被理解为具有通过非共价键与其 连接的另 一分子(很可能为极性溶剂)的任何形式的本专利技术活性化合 物。溶剂化物的实例包括水合物和醇化物，优选d-C6醇化物，例如曱醇化物。对本领域的技术人员直接显而易见的是本专利技术包括本文所描述的 化合物的全部可能的立体异构体。本领域的技术人员将立体异构体理 解为由通过相同顺序的键连接的相同原子构成、但其具有诸如非对映技术人员容易获得通过化学和/或物理方法分离不同非对映异构体或对映异构体的方法。提供了这样的方法的实例(见实施例33)。例如，在合成的任何阶段，通过在诸如手性超临界流体色语法等手性条件下 进行纯化可以获得对映异构体的对映体富集混合物。按照相同的方法 也可以分离纯的对映异构体。为了本专利技术的目的，适用于对映异构体混合物的"对映体富集" 是指其中一个对映异构体以大于其它对映异构体的量存在的化合物的对映异构体混合物。因此，对映体富集的混合物具有相对于化合物的对映异构体之一超过0%的对映体过量，优选超过20%，优选超过40%, 优选超过70%，更优选超过80%，更优选超过90%,以及更优选超过 95%。"对映体纯"化合物能够被认为是对映体过量超过95%，本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物，或者它的非对映异构体、对映异构体、其盐或其溶剂化物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中　Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］各自独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基和炔基；或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［３］一起形成包含Ｘ的５元环或６元环；　 　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］、Ｒ↓［７］和Ｒ↓［８］各自独立地选自氢、烷基、烯基、环烷基和炔基；　Ｒ↓［９］选自氢、烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基和芳烷基；　Ｒ↓［１０］选自氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、 杂环基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↓［１１］和－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↓［１１］，其中Ｒ↓［１１］选自氢、烷基、烯基、环烷基；炔基、芳基、芳烷基和杂环基；　Ｙ是式－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↓［１２］表示的烃氧基羰基，其中Ｒ↓［１２］选自烷基、烯基、环烷基、炔 基、芳基、芳烷基和杂环基；并且　Ｘ选自氧原子、硫原子和－ＮＲ↓［１３］；其中Ｒ↓［１３］选自氢、烷基、烯基、环烷基、炔基、芳基、芳烷基和杂环基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：何塞瑞波利斯莫利纳，弗朗西斯科普比尔科伊，玛丽萨贝尔莫瑞尔曼奇尼，胡安卡洛斯德尔卡斯蒂洛尼图，莉迪亚卡贝萨劳润特，胡安马汀尼兹伯尼恩，安娜莫多来尔萨拉德里盖斯，
申请(专利权)人：雷瑟尔股份有限公司，
类型：发明
国别省市：ES[西班牙]