新颖的六氢-1,4-二氮杂**衍生物或其盐制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术提供了具有以抑制活化凝血第Ｘ因子为基础的抗凝固作用，作为凝血抑制剂、血栓或栓塞引起的疾病的预防、治疗剂使用很有效的化合物。该化合物为以下通式（Ⅰ）表示的六氢－１，４－二氮杂＊衍生物或其盐。式中符号具有以下含义：Ａ表示亚苯基或亚吡啶基，Ｒ↑［１］表示氢原子或－Ｃ（＝ＮＨ）－低级烷基，Ｘ表示－ＣＯ－或－ＳＯ↓［２］－，Ｙ表示键或低级亚烷基，Ｒ↑［２］表示－ＣＯＯＨ或－ＣＯＯ－低级烷基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,4－二氮杂衍生物或其盐的制作方法
本专利技术涉及作为医药，特别是作为活化凝血第X因子抑制剂地有效的六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其盐。近年，随着生活习惯的欧美化和人口的高龄化，以心肌梗塞、脑血栓、外周动脉血栓症为首的血栓栓塞性疾病正逐步增加，社会上对治疗这些疾病的重要性的认识也在提高。抗凝固疗法是线溶疗法、抗血小板疗法以及血栓症的治疗和预防中的内科治疗方法中的一部分，特别是用于血栓症的预防的抗凝固剂在长期给药时必须显现出安全性和适当的抗凝固活性。但是，作为唯一的经口抗凝固剂在世界上被广泛使用的华法令钾，人们难以从以其作用机理为基础的特性来控制其抗凝固性能(J．Clinical Pharmacology，32，196-209，1992／N．Eng．J．Med．，324(26)，1865-1875，1991)，是一种在临床上很难使用的药物。凝血酶在凝固的最后阶段使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，对血小板的活化和凝结有很大的影响。但是，目前经口给药的生物利用率较低，从安全性方面考虑(Biomed．Biochim．Acta，44，1201-1210，1985)，市场上还没有销售可经口给药的凝血酶抑制剂。另一方面，活化凝血第X因子是位于外源性和内源性凝固分级连续反应的合流点的关键性酶，抑制该因子比抑制凝血酶更有效，且具有特异性地抑制凝固体系的可能性(THROMBOSIS RESEARCH(19)，339-349，1980)。作为具有活化凝血第X因子作用的化合物，已知的有脒基萘基苯衍生物或其盐(JP-A-5-208946／Thrombosis Haemostasis，71(3)，314-319，1994／ThrombosisHaemostasis，72(3)，393-396，1994)，此外，WO96／16940揭示了以下通式表示的脒基萘基衍生物或其盐。 (式中，B为低级亚烷基等，R1为氢原子或-A-W-R4表示的基团(A为-SO2-等，W为单键等，R4为可被取代的低级烷基等)，R2为低级烷基，R3为氢原子等，n为0或1)。本专利技术者们发现，在具有上述化合物结构特征的脒基萘基甲基通过氮原子与苯基或吡啶基连接的结构中，当该苯基或吡啶基直接与六氢-1，4-二氮杂_环的氮原子连接时，即以下通式(Ⅰ)表示的六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其盐，对活化凝血第X因子显现出良好的抑制作用，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术关于以下通式(Ⅰ)表示的六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其盐，以及以它们为有效成分的医药组合物，特别是活化凝血第X因子抑制剂。 (式中符号具有如下含义A为亚苯基或亚吡啶基，R1为氢原子或-C(=NH)-低级烷基，X为-CO-或-SO2-，Y为键或低级亚烷基，R2为-COOH或-COO-低级烷基)本专利技术化合物的结构中，六氢-1，4-二氮杂_基苯基(或吡啶基)通过氮原子与脒基萘基甲基连接，而前述公知化合物的结构中，吡咯烷基(或哌啶基)氧苯基通过氮原子与脒基萘基甲基连接，在这一点上两者有明显差别。本专利技术的较好的化合物是R1为-C(=NH)-低级烷基的化合物。本专利技术更涉及包含六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其制药学上允许的盐，以及制药学上允许的载体的医药组合物，特别是其中的活化凝血第X因子抑制剂。以下，对本专利技术化合物(Ⅰ)进行详细说明。对本说明书通式中基团的定义中的“低级”没有特别的限定，表示具有1～6碳原子的直链状或支链状碳链。所以，“低级烷基”是碳原子数为1～6的烷基，具体是指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基或它们的异构体如异丙基等，较好的是碳原子数为1～4的烷基，更好的是甲基和乙基。“低级亚烷基”是碳原子数为1～6的直链状或支链状亚烷基，具体是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基或它们的异构体，较好的是碳原子数为1～3的亚烷基，更好的是亚甲基和亚乙基。本专利技术化合物根据取代基种类的不同，有时存在顺-反(或(E)体和(Z)体)的几何异构体和互变异构体，有时因具有手性碳而存在(R)体和(S)体旋光异构体。本专利技术包括这些几何异构体、互变异构体、旋光异构体的混合物和它们的单离物。本专利技术化合物(Ⅰ)有时形成酸加成盐或根据取代基种类的不同与碱形成盐。所述的盐是指制药学上允许的盐，具体包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐或铵盐等。而且，本专利技术还包括本专利技术化合物(Ⅰ)及其盐的各种水合物、溶剂合物和多晶型物质。此外，本专利技术当然不仅限于以下实施例记载的化合物，包括通式(Ⅰ)表示的全体六氢-1，4-二氮杂_衍生物或其盐。(制备方法)以下，对本专利技术化合物(Ⅰ)的具备代表性的制备方法进行说明。 (式中，A、R2、X、Y如前所述，Alk表示低级烷基，P表示氨基的保护基团)P表示的氨基的保护基团为通常用于保护氨基的基团，对其没有特别的限定，例如，-COO-低级烷基、-COO-低级烷基-芳基、酰基、低级烷基、-低级烷基-芳基、-SO2-基等。(步骤A)本专利技术化合物中的R1为氢原子的化合物(Ia)可通过将腈转变为亚氨酸酯，然后使其与胺缩合而制得。在氯化氢气体存在下，在-40℃～0℃的温度范围内使甲醇、乙醇等醇类作用于腈(Ⅲ)，使其转变为亚氨酸酯，然后，使氨气、碳酸铵、氯化铵、乙酸铵等胺或铵盐反应。溶剂可使用对反应有利的溶剂或惰性溶剂。惰性溶剂包括四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合溶剂等。在腈转变为脒基的反应中，有时以P表示的氨基的保护基团未被切断。在这种情况下，利用适当的方法切断该保护基团来获得本专利技术化合物(Ia)。(步骤B)本专利技术化合物中R1为-C(=NH)-低级烷基的化合物(Ib)可通过在碱存在下，使前述步骤1制得的本专利技术化合物(Ia)与亚氨酸酯化合物反应而制得。前述反应可在冷却至加热条件下进行，可使用前述惰性溶剂。而且，作为碱，可使用N-甲基吗啉、三乙胺、三甲胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N-二甲基苯胺等有机碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠等无机碱。而且，化合物(Ib)与-COO-烷基结合时，根据需要，可通过碱性条件下、酸性条件下或中性条件下的水解反应转变为羧基。前述水解反应中，在碱性条件下可使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱，酸性条件下可使用盐酸、硫酸、三氯化硼等路易斯酸、对甲苯磺酸等酸，中性条件下可使用碘化锂和溴化锂等的卤离子、硫醇和硒醇之类的碱金属盐、三甲基碘硅烷以及酯酶等酶。使用前述惰性溶剂，反应通常在室温条件下进行，但有时要求在冷却条件下或加热条件下进行反应。总之，适当选择常用方法即可进行反应。上述制得的本专利技术化合物可通过公知的方法，例如，萃取、沉淀、分配色谱法、分步结晶、重结晶等单离、精制，可通过常用的成盐反应制得所希望的盐。此外，本专利技术化合物具有手性碳时，存在旋光异构体，但这些旋光异构体可通过与适当的盐进行重结晶的分步结晶和气相色谱法等常用方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
六氢－１，４－二氮杂＊衍生物或其制药学上允许的盐，其特征在于，由以下通式（Ⅰ）表示，＊＊＊ （Ⅰ）式中符号具有以下含义：Ａ表示亚苯基或亚吡啶基，Ｒ↑［１］表示氢原子或－Ｃ（＝ＮＨ）－低级烷基，Ｘ表示－ＣＯ－或－ＳＯ↓［２ ］－，Ｙ表示键或低级亚烷基，Ｒ↑［２］表示－ＣＯＯＨ或－ＣＯＯ－低级烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：古盐裕之，平山志，石原司，津雅志，川崎富久，松本三，
申请(专利权)人：山之内制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]