用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤制造技术

一种抑制病人顽固性肿瘤生长的方法，该顽固性肿瘤能被一种表皮生长因子的配体所刺激，包括用有效剂量的表皮生长因子受体的拮抗物治疗病人。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤的制作方法
技术介绍
在美国，癌症是仅次于心脏病的第二大主要死亡因素。治疗这种致命性疾病的新疗法已取得了重大进展。很多进展是由于对细胞包括正常细胞和癌细胞的增殖有了更好地了解。正常细胞的增殖是通过各自的配体严格激活其生长因子受体来控制的。这类受体的实例是生长因子受体酪氨酸激酶。癌细胞也是在生长因子受体的激活下增殖的，但失去了正常增殖的严格控制。这种失控可能是由很多因素引起，诸如生长因子的过度表达和/或生长因子受体的过度表达，以及由生长因子调控的生化途径的自发性激活。一些参与致瘤的受体是表皮生长因子受体(EGFR)、来源于血小板的生长因子受体(PDGFR)、类胰岛素生长因子受体(IGFR)、神经生长因子受体(NGFR)和成纤维生长因子受体(FGF)。表皮生长因子(EGF)受体家族的成员是都非常重要的生长因子受体酪氨酸激酶，它们与表皮细胞的致瘤有关。已发现的该家族第一个成员是表观分子量约165kD的糖蛋白。该糖蛋白已由Mendelsohn等在美国专利4,943,533中描述，是已知的表皮生长因子受体(EGFR)，也称为人表皮生长因子受体-1(HER1)。在很多类型的拟表皮瘤细胞中都过度表达EGFR。EGF和α转化生长因子(TGF-α)是两个已知的EGFR配体。表达EGF受体的肿瘤包括恶性胶质瘤，还有肺癌、乳房癌、头颈部癌和膀胱癌。EGF受体在肿瘤细胞膜上的过度表达和/或增殖是与坏的预后相联系的。传统的癌症治疗包括化学治疗和放射治疗。一些化学治疗剂的实例包括多柔比星、顺式铂氨和紫杉醇。放射既可以是外部的光束，也可以是植入病人体内的放射源，即近程放射治疗。举例来说，美国专利4,943,533中描述了一个叫225的鼠单克隆抗体，它结合到EGF受体上。该专利转让给加利福尼亚大学，并许可ImClone Systems Incorprated公司专营。255抗体能抑制在离体培养中表达EGFR的肿瘤系生长，当这些肿瘤作为异种移植在无胸腺鼠时，255抗体也能抑制其活体生长。参见Masui等Cancer Res.，44.5592-5598(1986)。在人治疗上使用鼠单克隆抗体的缺点是由于有鼠Ig序列，因此存在人对抗鼠抗体(HAMA)反应的可能性。使用人抗体的恒定区完全替代鼠(或其它非人哺乳动物)抗体的恒定区，可使这个缺点最小化。通常把用人抗体的恒定区序列替代鼠抗体的恒定区称作嵌合化。通过使用人抗体的构架可变区替代鼠抗体的构架可变区也能非常有效地实现嵌合化。构架可变区是抗体的变异区而不是高变区。高变区也被认为是互补决定区(CDRs)。通常把人序列取代恒定区和构架可变区称为人源化。由于更多的鼠序列被人序列取代，人源化的抗体就具有较小的免疫原性(即引起较小的HAMA反应)。不幸的是随着更多的鼠抗体区域被人序列取代，增加了成本和工作量。用人恒定区取代非人恒定区不象预期那样影响抗体的活性。举例来说，Prewett等报道，把非常完善的前列腺肿瘤异体移植在鼠内，用前面讨论过的抗-RGFR 255单克隆抗体的嵌合型抑制了肿瘤的增大。这种嵌合型称为c255。参见Journal of Immunotherapy19，419-427(1997)。另一种减少抗体免疫原性的方法是使用抗体片段。举例来说，在Aboud-Pirak等的论文中，Journal of the National CancerInstitute 80，1605-1611(1998)，比较了一种叫108。4的抗-EGF受体抗体与抗体片段的抗肿瘤效果。肿瘤模式是基于KB细胞，异体移植在无胸腺鼠内。KB细胞来源于人口腔拟表皮癌，它表达高水平的EGF受体。Aboud-Pirak等发现抗体和二价体F(ab’)2片段都能延缓活体肿瘤的生长，然而F(ab’)2片段的效果较小。虽然单价Fab片段结合有关细胞受体的能力是恒定不变的，但是它不能延缓肿瘤生长。人们已经尝试了结合前面所述的数种技术来改进癌症的治疗。举例来说，Basega等在Journal of the National Cancer Institute85，1327-1333(1993)中报道了化学治疗剂多柔比星与抗-EGFR单克隆抗体联合的抗肿瘤效果。其它尝试是试图通过放射与辅药联合来增加癌细胞对放射的敏感性。举例来说，Bonnen在美国专利4,846,782中报道，当放射与干扰素相结合时，增加了人癌症对放射的敏感性。Snelling等报道，把抗-EGFR单克隆抗体用碘-125放射性标记，放射与该抗体相结合，在二期临床试验中，放射治疗病人整形术位点的星形细胞瘤，效果有一点改进。参见Hybridoma 14，111-114(1995)。类似地，Balaban等报道，在放射处理前，先给予一个叫LA22的抗-EGFR抗体，抗-EGFR单克隆抗体能使异体移植在鼠内的人鳞状癌对放射变得敏感。参见Biochimica et Biophysica Acta 1314，147-156(1996)。Saleh等也报道，当强化放射治疗时，用抗-EGFR单克隆抗体，离体的和鼠内的肿瘤得到了较好地控制。Saleh等得出结论“进一步的研究…可能导致新的联合用药程式RT/Mab疗法。”参见the Proceedings of the American Association for CancerResearch 37，612(1996)中的第4179摘要。尽管前面描述了战胜癌症的疗法，但没有一个疗法是专一性地直接针对传统的化学治疗和放射治疗难以治疗的肿瘤。顽固性肿瘤导致疾病的迅速发展，经常伴随坏的预后。目前在治疗传统疗法难以治疗的人类肿瘤方面几乎没有什么进展。综上所述，需要一个治疗顽固性人类肿瘤的改进方法。专利技术概述显然，对在本领域具有一般知识的人而言，本目标和其它目标可以通过建立一种抑制顽固性肿瘤生长的方法达到，在病人中这类顽固性肿瘤能被表皮生长因子受体(EGFR)所刺激。本方法包括使用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物治疗病人。在另一个实施方案中，本专利技术的方法包括使用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物和化学治疗剂联合来治疗病人。在再一个实施方案中，本专利技术的方法包括使用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物和放射联合来治疗病人。专利技术详述本专利技术提供了一种治疗顽固性肿瘤的改进方法，特别是顽固性的恶性肿瘤，其病人患有顽固性癌症。顽固性肿瘤顽固性肿瘤包括这些肿瘤，仅抗化学治疗剂治疗的肿瘤、仅抗放射治疗的肿瘤，或抗化学治疗剂和放射联合治疗的肿瘤，或化学治疗、放射治疗和化学与放射联合治疗失败的肿瘤。在本说明书中，顽固性肿瘤也包括这些肿瘤，它们虽然表现出能被化学治疗剂和/或放射治疗所抑制，但在中断治疗后，长达5年，有时10年或更长时间后复发的肿瘤。根据本专利技术，治疗顽固性肿瘤的类型是能被EGFR配体所刺激的任何顽固性肿瘤。一些刺激EGFR配体的实例包括EGF和TGF-α。受体EGFR家族包括EGFR，在文献中也被称为HER1。在本说明书中，EGFR指受体EGFR家族的特殊成员，叫做EGFR/HER1。本专利技术可以治疗的难治肿瘤是内生肿瘤，对病人来说是固有的。这些肿瘤比外部的、异体移植在动物中的人类肿瘤更加难治。实例参见Prewet本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制顽固性肿瘤生长的方法，在病人中该肿瘤能被表皮生长因子受体的配体所刺激，包括用有效剂量的ＥＧＦＲ／ＨＥＲ１拮抗物治疗病人。

【技术特征摘要】
US 1999-5-14 09/312,284;US 1999-8-13 09/374,0281.一种抑制顽固性肿瘤生长的方法，在病人中该肿瘤能被表皮生长因子受体的配体所刺激，包括用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物治疗病人。2.根据权权利要求1的方法，其拮抗物是一种EGFR/HER1特异的单克隆抗体或包括其高变区的一个片段。3.根据权利要求2的方法，其单克隆抗体是嵌合化的或人源化的。4.根据权利要求1的方法，其拮抗物是一种特异性结合EGFR/HER1的小分子。5.根据权利要求4的方法，其小分子抑制EGFR/HER1磷酸化。6.根据权利要求2的方法，其单克隆抗体抑制EGFR/HER1磷酸化。7.根据权利要求1的方法，其顽固性肿瘤已经被放射或化学及其组合治疗。8.根据权利要求1的方法，其肿瘤包括以下组织器官的肿瘤乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀胱、头颈部、卵巢、前列腺、脑、胰、皮肤、骨、骨髓、血、胸腺、子宫、睾丸、宫颈和肝。9.根据权利要求1的方法，其肿瘤是鳞状细胞癌。10.一种抑制顽固性肿瘤生长的方法，在病人中该肿瘤能被表皮生长因子受体的配体所刺激，包括用有效剂量的EGFR/HER1拮抗物与放射联合治疗病人。11.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前给药。12.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射期间给药。13.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之后给药。14.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前和期间给药。15.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射期间和之后给药。16.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前和之后给药。17.根据权利要求10的方法，其拮抗物在放射之前、期间和之后给药。18.根据权利要求10的方法，其放射源对病人是外部的。19.根据权利要求10的方法，其放射源对病人是内部的。20.根据权利要求10的方法，其拮抗物是单克隆抗体。21.根据权利要求10的方法，其肿瘤包括以下组织器官的肿瘤乳房、心脏、肺、小肠、结肠、脾、肾、膀...

【专利技术属性】
技术研发人员：HW瓦克萨尔，
申请(专利权)人：伊姆克罗尼系统公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]