新的白介素-1和肿瘤坏死因子-α调节剂、所述调节剂的合成以及使用所述调节剂的方法技术

本发明专利技术公开了具有式（Ⅱ）和（ⅡＢ）化学结构的化合物及其前药酯和酸加成盐，其中Ｒ基团如权利要求书中所定义，所述化合物可用作白介素－１和肿瘤坏死因子－ａ调节剂，并因此可用于治疗各种疾病。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于治疗各种疾病和病症的化合物和药物组合物，包括新的化合物及其药物组合物。本专利技术还涉及合成天然产物以及新的结构相关的化合物的方法。更具体来说，本专利技术涉及化合物的新类似物、制备所述化合物的方法以及用于治疗例如炎症、癌症、恶病质、心血管疾病、糖尿病、中耳炎、窦炎和移植排斥的其药物组合物。
技术介绍
原产于Cheju岛—韩国的Acanthopanax koreanum Nakai(五加科)传统上用作治疗例如神经痛、麻痹和腰痛的药物。已经从该树的根树皮中分离出了多种有用的组分，包括acanthoic acid—一种具有式(I)化学结构的化合物。此外，已经从Acanthopanax koreanum Nakai(五加科)的根树皮中分离出了一些式(I)化合物的类似物，例如其中COOH基团分别被甲醇基、甲基乙酰基醚、甲基、和甲基酯取代的类似物。参见Kim，Y.H.和Chung，B.S.，J.Nat.Pro.，51，1080-83(1988)。(该文献提供了这些类似物的固有化学名称)。该文献以及所有其它所引用的专利和印刷出版物全文引入本专利技术以作参考。 据报道，还称为acanthoic acid的式(I)化合物具有一些药理作用，包括例如止痛和抗炎活性。式(I)化合物还表现出非常低的毒性；当施用给大鼠时，最小致死剂量(MLD)是1000mg/kg。参见Lee，Y.S.，″(-)-海松-9(11)，15-二烯-19-酸—一种Acanthopanax koreanum Nakai的组分的药理研究″Doctorate Thesis，Dept.of Pharmacy，Seoul National University，Korea(1990)。式(I)化合物和/或其天然类似物通过抑制白细胞迁移和前列腺素E2(PGE2)合成而可能表现出这些已知的药理作用，并且猜测是白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)生成的效应剂。此外，国际专利出版物WO95/34300(1995年12月21日)中描述了acanthoic acid的制备方法和acanthoic acid在治疗免疫疾病中的应用。已经从Acanthopanax koreanum Nakai(五加科)的根树皮中分离出了式(IA)化合物、异贝壳杉酸(kauranoic acid)、和式(IA)化合物的相应甲酯类似物、以及式(IA)化合物的甲醇还原类似物。参见Kim，Y.H.和Chung，B.S.，J.Nat.Pro.，51，1080(1988)。(该文献提供了异贝壳杉酸、(-)-异贝壳杉-16-烯-19-酸以及异贝壳杉酸的已知类似物的固有化学名称)。 肿瘤坏死因子-α(在本文中称为″TNF-α″或″TNF″)和/或白介素-1(在本文中称为″IL-1″)参与各条生化途径，因此TNF-α和/或IL-1活性或生成的调节剂，尤其是新的TNF-α和/或IL-1活性调节剂或者影响IL-1或TNF-α或IL-1和TNF-α生成的新化合物是高度需要的。这样的化合物或化合物种类将在下述方面有价值维持人类免疫系统，治疗疾病例如结核性胸膜炎，类风湿性胸膜炎，和通常不认为是免疫病症的疾病例如癌症、心血管疾病、皮肤发红、病毒感染、糖尿病、和移植排斥。虽然已知有多种调节肿瘤坏死因子-α和白介素生成的方法，但是用于调节肿瘤坏死因子-α和白介素的新方法、化合物、和药物制剂是高度需要的，并且本领域技术人员长期以来一直在寻找。专利技术概述因此，本专利技术的目的是提供合成和半合成制备式(I)和(IA)化合物及其结构类似物、包括式(I)和(IA)化合物的新类似物的方法。本专利技术化合物包括例如具有式(II)化学结构的化合物和具有式(IIA)化学结构的化合物。就具有式(II)化学结构的化合物而言，本专利技术包括 其中R基团定义如下如果任何R3-R5、R7、R8、R11-R13不是氢，R2或R6或R9不是甲基，或R10不是CH2，则R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基；然而，如果所有R3-R5、R7、R8、R11-R13都是氢，R2、R6、和R9分别是甲基，且R10是CH2，则R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C2-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、除甲基乙酰基醚之外的(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12芳基。R2和R9分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。R3-R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基。在特别优选的实施方案中，R11是C1-C6烷基、或C1-C6取代的烷基，并且所有其它R基团都是氢。R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基。R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基。R14和R15分别独立地选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C6醇、和C5-C6芳基。就具有式(IIA)化学结构的化合物而言，本专利技术包括 其中如果任何R3-R5、R7、R8、R11-R13不是氢，R2或R6不是甲基，R10不是CH2，或者如果R10不是CH2OH且R11不是OH，则R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基；但是如果所有R3-R5、R7、R8、R11-R13都是氢，R2和R6分别是甲基，且R10是CH2或CH2OH，则R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C2-C12取代的烷基、C2-C12烯基、和C2-C12取代的烯基；R2选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12酰基、C1-C12醇、和C5-C12芳基；R3、R4、R5、R7、R8、本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有下述化学结构的化合物：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］选自氢、卤素、ＣＯＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］羧酸、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酰卤、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酯、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］仲酰胺、（Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［１２］）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）叔酰胺、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］醇、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］）醚、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］取代的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］取代的烯基、和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］芳基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［９］各自独立地选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］取代的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］ 取代的烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］醇、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］酰基、和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］芳基；Ｒ↓［３］－Ｒ↓［５］、Ｒ↓［７］、Ｒ↓［８］、和Ｒ↓［１１］－Ｒ↓［１３］各自独立地选自氢、卤素、Ｃ↓ ［１］－Ｃ↓［１２］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］取代的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］取代的烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基、和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］芳基；Ｒ↓［６］选自氢、卤素、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２ ］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］取代的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］取代的烯基、和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１２］炔基；Ｒ↓［１０］选自氢、卤素、ＣＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］取代 的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］取代的烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］醇、和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［１２］芳基；且Ｒ↓［１４］和Ｒ↓［１５］独立地选自氢、卤素、ＣＨ↓［２］、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓ ［６］取代的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］取代的烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］醇、和Ｃ↓［５］－Ｃ↓［６］芳基；其中所述化合物包括上述化合物的前药酯、和其酸加成盐。...

【技术特征摘要】
US 1999-5-14 60/134,295;US 2000-3-3 60/186,8531.具有下述化学结构的化合物 其中R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基；R2和R9各自独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12醇、C1-C12酰基、和C5-C12芳基；R3-R5、R7、R8、和R11-R13各自独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基；R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基；R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基；且R14和R15独立地选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C6醇、和C5-C6芳基；其中所述化合物包括上述化合物的前药酯、和其酸加成盐。2.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C2-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基。3.权利要求1的化合物，其中R1选自氢、卤素、COOH、C1-C6羧酸、C1-C6酰卤、C1-C6酰基、C1-C6酯、C1-C6仲酰胺、(C1-C6)(C1-C6)叔酰胺、C1-C6醇、(C1-C6)(C1-C6)醚、C1-C6烷基、C1-C16取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C6芳基。4.权利要求1的化合物，其中R1选自C2-C6酯和C1-C6酰基。5.权利要求1的化合物，其中R1选自C2-C6酯。6.权利要求1的化合物，其中R10选自C2-C6烷基和C2-C6烯基。7.权利要求1的化合物，其中R3-R5、R7、R8、R11-R15各自是氢。8.权利要求7的化合物，其中R3-R5、R7、R8、R11-R15各自是氢；R2、R6、和R9各自是甲基；且R10是CH2。9.权利要求1的化合物，其中R15是氢，且R14选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C2-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基。10.权利要求1的化合物，其中R15是氢，且R14选自氢、卤素、C2-C6醇、C2-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、和C5-C6芳基。11.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自TTL1、TTL2、TTL3、和TTL4和其前药酯以及其酸加成盐。12.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自TLL1和TTL3及其前药酯以及其酸加成盐。13.治疗选自炎症、结核性胸膜炎、类风湿性胸膜炎、癌症、心血管疾病、皮肤发红、糖尿病、移植排斥、中耳炎(内耳感染)、窦炎和病毒感染的疾病的方法，包括将化合物与所述动物的活组织接触，其中所述化合物是权利要求1的化合物。14.权利要求13的方法，其中所述化合物是权利要求2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12的化合物。15.具有下述化学结构的化合物 其中如果任何R3-R5、R7、R8、R11-R15不是氢，R2或R6或R9不是甲基，或R10不是CH2，则R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C5-C12芳基；但是，如果所有R3-R5、R7、R8、R11-R13都是氢，R2、R6、和R9分别是甲基，且R10是CH2，则R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C2-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、除甲基乙酰基醚之外的(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12芳基；R2和R9分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、C1-C12醇、C1-C12酰基、和C5-C12芳基；R3-R5、R7、R8、和R11-R13分别独立地选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、C2-C12炔基、和C5-C12芳基；R6选自氢、卤素、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12炔基；R10选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C12醇、和C5-C12芳基；且R14和R15独立地选自氢、卤素、CH2、C1-C6烷基、C1-C6取代的烷基、C2-C6烯基、C2-C6取代的烯基、C1-C6醇、和C5-C6芳基；其中所述化合物包括上述化合物的前药酯、和其酸加成盐。16.权利要求15的化合物，其中R1选自氢、卤素、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C2-C12酯、C2-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C2-C12醇、除甲基乙酰基醚之外的(C1-C12)(C1-C12)醚、C2-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯基、C2-C12取代的烯基、和C2-C12芳基。17.权利要求15的化合物，其中R1选自氢、卤素、COOH、C1-C12羧酸、C1-C12酰卤、C1-C12酰基、C1-C12酯、C1-C12仲酰胺、(C1-C12)(C1-C12)叔酰胺、C1-C12醇、(C1-C12)(C1-C12)醚、C1-C12烷基、C1-C12取代的烷基、C2-C12烯...

【专利技术属性】
技术研发人员：M帕拉蒂诺，EA特奥多拉基斯，
申请(专利权)人：尼瑞斯药品公司，加州大学评议会，
类型：发明
国别省市：US[美国]