本发明专利技术提供了一种分离纯化而来的对ＰＤＧＦＲα具有特异性的人源性抗体或抗体片段，包含一种或多种选自以下的互补决定区：位于ＣＤＲＨ１的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２；位于ＣＤＲＨ２的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４；位于ＣＤＲＨ３的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；位于ＣＤＲＬ１的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０；位于ＣＤＲＬ２的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２和位于ＣＤＲＬ３的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４。本发明专利技术还提供了一种通过给予上述抗体或片段来治疗骨癌的方法，特别是治疗转移性骨癌的方法。本发明专利技术还提供了与人ＰＤＧＦＲα结合并中和该受体的活化的抗体。本发明专利技术还提供了中和ＰＤＧＦＲα的活化的方法，以及用该抗体单独治疗或与其它药物联合治疗哺乳动物的肿瘤疾病。
【技术实现步骤摘要】
PDGFRa抗体本申请是2006年6月19日提交的中国国家申请号为 200680028647.0，国际申请号为PCT/US2006/023856，专利技术名称为"治 疗转移性骨癌的受体拮抗剂"的专利技术申请的分案申请。 本申请要求保护美国临时申请第60/691,192号的权益。 专利
本专利技术提供了通过给予IGF-IR拮抗剂和/或PDGFRa拮抗剂治 疗骨癌尤其是转移性骨癌的方法。本专利技术还提供了与人PDGFRa结 合并中和该受体的激活作用的抗体。本专利技术进一步提供了中和 PDGFRa的激活作用的方法和单独使用该抗体或与其他药物联合使 用治疗肿瘤疾病的方法。 专利技术背景前列腺癌是男性最普遍的癌症，美国每年约有220,000例前列 腺癌，死亡29000例。很大一部分被诊断患有前列腺癌的男性都患有 癌转移疾病。而且，尽管已接受了手术或放疗，但是许多前列腺癌患 者最终还是会发生癌症转移。骨是前列腺癌最常见的转移位点，同时 也是乳腺癌和肺癌的常见转移位点。许多前列腺癌转移是雄性激素依 赖型，所以迅速产生了许多通过手术或药物去雄的治疗方法，但在几 乎所有的病例中，这种癌症会最终变成非雄性激素依赖型，导致很高 的发病率和死亡率。 一旦发生了骨转移，现有疗法的作用是非常有限 的。至今报道的最有效的并被认可的治疗转移性前列腺癌的疗法(给 予多西他赛)可以将生存中值延长约三个月。(Petrylak等，2004, N. Engl. J. Med. 351:1513; Tannock等.，2004， N. Engl. J. Med. 351:1502)。 因此，我们目前急需治疗转移性骨癌的方法。胰岛素样生长因子受体(IGF-IR)是一种普遍存在的跨膜酪氨酸激酶受体，对正常胎儿期和出生后期的生长和发育是必需的。IGF-IR位于绝大多数类型细胞的表面，作为生长因子IGF-I和IGF-II (以下统称为IGFs)的信号转导分子。IGF-IR可以刺激细胞增殖、 细胞分化、细胞大小的改变并阻止细胞凋亡。它被认为对细胞转化是 近乎必需的(见下列综述Adams et al.， Cell. Mol. Life Sd. 57:1050-93 (2000); Baserga, Oncogene 19:5574-81 (2000))。有报道表明，前列腺癌 骨转移瘤的组织样品中IGF-IR的表达水平高。骨中IGFs的储存量是 人体最多的。 IGF-IR是一种预先形成的异源四聚体，包含由二石克4建共价连接 的两个a链和两个(3链。该受体的亚基作为一条180kd单多肽链的一 部分被合成，这条多肽链再经过蛋白水解加工后生成a(130kd)和 卩(95kd)亚基。整个a链都位于细胞外并且包含与配体结合的位点。(3 链具有跨膜域、酪氨酸激酶域和一个C-末端延伸，该末端延伸对于 细胞分化和转化是必需的，但是对于分裂素信号转导和阻止细胞凋亡 并非必需。 IGF-IR与胰岛素受体(IR)具有高度相似性，尤其是p链的序列 (70%同源性)。正是由于这一同源性，近期许多研究都表明这些受 体可以形成含有一个IR 二聚体和一个IGF-IR 二聚体的杂合体 (Pandini et al., Clin. Cane. Res. 5:1935-19 (1999》。在正常细胞和转化 细胞中都会形成这种杂合体，并且该杂合体的含量取决于细胞中两种 同型二聚体受体(IR和IGF-IR)的浓度。虽然杂合受体是由IR和 IGF-IR成对组成的，但是该杂合体特异性地与IGFs结合，亲和力与 IGF-IR的相似，与胰岛素的结合较弱(Siddle and Soos, The IGF System. Humana Press, pp. 199-225. 1999)。因此这些杂合体可以与IGFs结合 并在正常细胞和转化细胞中传导信号。第二种IGF受体IGF-IIR或者称作甘露糖-6-磷酸(M6P)受体， 也可以以高亲和力与IGF-II配体结合，但是却没有酪氨酸激酶活性 (Oates et al., Breast Cancer Res. Treat. 47:269-81 (1998))。这是由于它能够导致iGF-n的降解，被认为是iGF-n的汇点，可以拮抗该配体的促生长作用。肿瘤细胞中IGF-IIR的减少可以通过发挥其对IGF-II与 IGF-IR结合的拮抗作用促进生长。(Byrd et al., J. Biol. Chem. 274:24408-16(1999)).来源于血小板的a和卩生长因子受体(PDGFRa和PDGFR卩) 是III-型受体酪氨酸激酶。PDGFRa在发育中发挥关键作用并且在成 年阶段也发挥重要的功能。例如，无效突变的小鼠纯合体会在胚胎形 成时死亡。在发育后期PDGFRa在许多细胞间质结构中表达，而相 邻的上皮细胞产生血小板来源的生长因子(PDGF)。正常或增生前列 腺的组织样品中都检测不到PDGFRa，然而，对照受试者的原发前列 腺癌组织和骨质中都表达PDGFRa。而且，从不同癌转移位点获得的 前列腺细胞系中，骨转移来源的PC3细胞表达PDGFRa,但是从淋 巴结(LNCaP)和脑(DU-145)组织转移灶获得的细胞系中不表达。 生长因子的血小板来源的生长因子家族由五种不同的二硫键 键合的二聚体组成，PDGF-AA、 -BB、 -AB、 -CC和-DD,其通过 PDGFRa和PDGFRp发挥作用。这些生长因子是嵌合分子，由可同时 结合两个受体蛋白的二硫键键合并诱导受体二聚化、自身磷酸化和细 胞内信号转导的多肽链组成。PDGFRa和PDGFR卩结构上类似，并且 能够形成异二聚体以及同二聚体。因为PDGFRP与PDGF-A链的结合 亲和力不强，PDGF-AA仅活化aoc受体二聚体，而PDGF-AB和 PDGF-CC则活化aa和aP受体异二聚体。 专利技术概述本专利技术涉及对原发性和转移性骨肺瘤的治疗，包括源自前列 腺、乳腺或肺并表达胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR)和/或来源 于血小板的a生长因子受体(PDGFRa)的肺瘤。被治疗的肺瘤可以是激素/雄性激素依赖型或激素/雄性激素非依赖型，并且可以是源自前列腺，乳腺或肺的肺瘤。本专利技术提供了治疗骨肿瘤病人的方法以及抑制骨肿瘤生长的方法。所述方法包括给予有效量的IGF-IR拮抗剂或有效量的PDGFRa 拮抗剂。所述受体拮抗剂包括抗体和抗体片段以及细胞内小分子抑制 剂。本专利技术提供了可以与其靶受体结合并抑制配体结合的抗 -IGF-IR或抗-PDGFRa抗体。本专利技术还提供了可以中和IGF-IR或 PDGFRa的激活的抗体和其他拮抗剂。另外某些抗体可以通过例如内 化和/或降解作用对它们的靶受体进行下调。因此所述抗体和小分子 拮抗剂的作用是抑制下游信号转导分子例如Akt、 p42/p44和MAPK 的激活。所述方法包括单独使用IGF-IR或PDGFRa拮抗剂，二者同时使用或与其他癌症疗法例如化疗药物和放疗联合使用。 本专利技术还提供了可以与PDGFRa和核香酸结合的抗体和抗体 片段以及用于生产抗体的宿主细胞。所述抗体可以阻断配体的结合并 中和受体的激活。本专利技术还提供了单独使用所述抗体、与其他受体拮 抗剂或抗肿瘤药物联合使用或作为缀合物用于肿瘤疾病的治疗。本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种分离纯化而来的对ＰＤＧＦＲα具有特异性的人源性抗体或抗体片段，包含一种或多种选自以下的互补决定区：位于ＣＤＲＨ１的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２；位于ＣＤＲＨ２的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４；位于ＣＤＲＨ３的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６；位于Ｃ ＤＲＬ１的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０；位于ＣＤＲＬ２的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２和位于ＣＤＲＬ３的ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：N卢瓦佐斯，J胡伯尔，
申请(专利权)人：伊姆克罗尼系统公司，华盛顿州大学，德雷克塞尔大学医学院费城健康及教育公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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