芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂制造技术

公开了一种治疗方法，该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的疾病的宿主有效量的芳族砜异羟肟酸，其显示出优越的抑制一种或多种基质金属蛋白酶（ＭＭＰ），如ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９和ＭＭＰ－１３的活性，而显示显著低的至少对ＭＭＰ－１的抑制作用。也公开了具有这些选择性活性的金属蛋白酶抑制剂化合物、制备此类化合物的方法和使用抑制剂的药用组合物。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及尤其为基质金属蛋白酶的选择性抑制剂的芳族砜异羟肟酸化合物在治疗与病理性基质金属蛋白酶活性有关的疾病的方法中的用途、选择性抑制剂本身、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体及制备蛋白酶抑制剂的方法。
技术介绍
结缔组织、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所需要的组分。这些组分是为包括人类和其它哺乳动物的生物系统提供刚性、分化、附着并在某些情况下提供弹性的生物材料。结缔组织组分包括如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质组成或为结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的成分。在正常条件下，结缔组织的更新和/或修复过程是受控的并处于平衡状态。无论何种原因引起的该平衡的丧失均可以导致多种疾病状态。对于导致该平衡丧失的酶的抑制可以为该组织分解提供控制机制，并因此而治疗这些疾病。结缔组织或结缔组织组分的降解通过停留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用而进行。涉及该功能的一类主要酶为金属锌蛋白酶(金属蛋白酶)。可以将金属蛋白酶分为通常使用时具有数个不同名称的多种类型，每类由数种酶成员组成。其实例为胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC 3.4.24.3)、胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC3.4.24.34)、胶原酶III(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP为缩写或首字母缩略词，代表具有相连的数字(提供MMP组特定成员间区分)的术语基质金属蛋白酶。经金属蛋白酶的结缔组织的不受控制分解为多种病理状态的特征。实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；多发性硬化症；阿尔茨海默氏病；冠状动脉血栓形成和骨疾病。也可以发生缺陷损伤修复过程。该过程可以产生导致弱修复、粘连和结疤的不适当的伤口愈合。在后的这些缺陷可以导致由于术后粘连而破相和/或永久伤残。金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成以及TNF的产生或作用的抑制有关，因此相关的化合物为临床疾病治疗的重要机制。例如TNF-α为目前被认为最初作为28 kD细胞相关的分子产生的细胞因子。它以活性的17kD形式被释放，该因子可以介导体外和体内的多种有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化症、移植排斥反应、纤维化疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣的发生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、辐射伤害和急性期反应，如在感染和脓毒症及休克(像脓毒性休克和血液动力性休克)中可见到的那些反应。活性TNF的慢性释放可以引起恶病质和厌食。TNF可以是致死的，TNF可有助于控制肿瘤细胞的生长。TNF-α转化酶为涉及可溶性TNF-α形成的金属蛋白酶。对于TNF-α转化酶(TACE)的抑制可以抑制活性TNF-α的产生。抑制两种MMPs活性和TNF-α产生的化合物述于WIPO国际公布号WO94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中。已经表明抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物可以抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376，558-561(1994))。仍然需要有效的MMP抑制剂。也需要有效的TNF-α转化酶抑制剂。MMPs也与哺乳动物的其它生化过程有关。这些过程包括排卵的控制、产后子宫复旧、可能的植入、APP(β-淀粉样前体蛋白)裂解为淀粉样蛋白斑和α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。这些金属蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治疗或预防阿尔茨海默氏病。此外，内源性或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质如α1-PI水平的增加和维持可以支持对下列疾病的治疗和预防肺气肿、肺病、炎性疾病和老化病(像皮肤或器官伸展和弹性的丧失)。其它情况下也可能需要抑制选择的MMPs。对于癌症的治疗和/或转移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治疗途径的实例，其中选择性抑制溶基质素、明胶酶A或B，或胶原酶III似乎是当与胶原酶I(MMP-1)相比时相对最重要的特别抑制的酶。不抑制胶原酶I的药物具有优越的治疗作用。骨关节炎(另一种流行性疾病，认为在发炎关节中软骨降解)至少部分是由细胞如刺激的chrondrocytes释放的MMP-13引起的，该疾病可能通过给予其作用方式之一为抑制MMP-13的药物得到最好的治疗(如见Mitchell等，J.Clin.Invest.，97761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，972011-2019(1996))。金属蛋白酶的抑制剂是已知的。其实例包括天然的生化物质例如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。这些内源性的抑制剂为高分子量的蛋白分子，它们与金属蛋白酶形成无活性的配合物。抑制金属蛋白酶的一些较小的肽样化合物也有描述。已经证明巯基酰胺肽基衍生物体外和体内均可以抑制ACE。血管紧张肽转化酶(ACE)可以帮助产生血管紧张肽II，该肽为哺乳动物中的有效的加压物质，对于该酶的抑制可以使血压降低。含有巯基的酰胺或肽基酰胺基的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，如在WO 95/12389、WO 96/11209和U.S.4595700中所示。含有异羟肟酸酯(hydroxamate)基团的MMP抑制剂公开于许多公布的专利申请中，如在WO 95/29892、WO 97/24117、WO 97/49679和EP 0780 386中公开了具有碳骨架的化合物，在WO 90/05719、WO93/20047、WO 95/09841和WO 96/06074中公开了具有肽基骨架或拟肽(peptidomimetic)骨架的异羟肟酸酯，如Schwartz等在Progr.Med.Chem.，29271-334(1992)中所述以及Rasmussen等在Pharmacol.Ther.，75(1)69-75(1997)中和Denis等在Invest.New Drugs，15(3)175-185(1997)中所述。与已知的MMP抑制剂相关的一个可能的问题为此类化合物常常对每一种MMP酶显示相同或相似的抑制作用。例如据报道称为batimastat的拟肽异羟肟酸酯显示对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9中每一种的IC50值为约1-约20纳摩尔(nM)。据报道另一种拟肽的异羟肟酸酯Marimastat为另一种广谱的MMP抑制剂，它的酶抑制谱与batimastat的非常相似，只是本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－９和ＭＭＰ－１３中的一种或多种的活性，而对ＭＭＰ－１表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式（Ⅰ）一致，＊＊＊ Ⅰ其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］均为氢或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们连接的原子一起形成５－８元的环，所述环含有一个、二个或三个为氧、硫或 氮的杂原子；Ｒ↑［３］为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基（ａ）选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰 基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自下列的５－或６－元环的稠环结构：芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及（ｂ）本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代：氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为（ｉ）未取代的，或（ｉｉ）由一个或两个独立选自下列的取代基取代：烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或（ｉｉｉ）其中所述氨基氮和两个 与其连接的取代基形成５－８元杂环基或含有０－２个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为（ａ）未取代的，或（ｂ）被一个...

【技术特征摘要】
US 1999-2-24 09/256,9481.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式(I)一致， 其中R1和R2均为氢或R1和R2与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环含有一个、二个或三个为氧、硫或氮的杂原子；R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基(a)选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜以及包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及(b)本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环基硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中所述氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中所述氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环。2.权利要求1的方法，其中R1和R2与它们连接的原子一起形成5-8元的环，所述环含有一个、二个或三个为氧、硫或氮的杂原子。3.权利要求2的方法，其中R3为5或6元的单环芳基或杂芳基，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，或当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自一个另外的单环芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。4.权利要求3的方法，其中R3含有两个或多个5-或6元环。5.权利要求3的方法，其中当围绕着通过6元环的1-位连接的SO2和4-位连接的取代基所画的轴旋转，或围绕着通过5元环1-位连接的SO2和3-位或4-位连接的取代基所画的轴旋转时，R3定义为一种三维体积，其最宽的维具有围绕一个呋喃基环至围绕两个苯环的旋转轴方向的横向的宽度。6.权利要求3的方法，其中R3的长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短。7.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式II一致， 其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一个部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-链烷酰基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；及G-A-R-E-Y为取代基，其长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-，和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。8.权利要求7的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。9.权利要求8的方法，其中2-4个环中的每一个为6元环。10.权利要求7的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。11.权利要求7的方法，其中A为-O-或-S-。12.权利要求7的方法，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。13.权利要求7的方法，其中E不存在。14.权利要求7的方法，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。15.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式III一致， 其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯-苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄氧基苯氧基；R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一个部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；和R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基。16.权利要求15的方法，其中m+n+p之和＝1或2。17.权利要求15的方法，其中Z为O、S或NR6。18.权利要求15的方法，其中R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基。19.权利要求15的方法，其中m＝n＝0，p＝1，及Y为NR6。20.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式IV一致， 其中R3为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且当所述芳基或杂芳基被取代时，所述取代基(a)选自任选取代的环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、芳链烷酰基烷基、芳羰基烷基、芳烷基芳基、芳氧基烷基芳基、芳烷氧基芳基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烷硫基芳基、芳硫基烷基、烷硫基芳烷基、芳烷硫基烷基、芳烷硫基芳基、任何硫代取代基的亚砜或砜、包含两个或多个选自下列的5-或6-元环的稠环结构芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基，及(b)本身被一个或多个独立选自下列的取代基任选取代氰基、全氟烷基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、卤代烷基、三氟甲基烷基、芳烷氧基羰基、芳氧基羰基、羟基、卤素、烷基、烷氧基、硝基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、芳基、芳基羰基氨基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳烷基、环烷基、杂环基氧基、杂环硫基、杂环基氨基、环烷基氧基、环烷硫基、杂芳烷氧基、杂芳烷硫基、芳烷氧基、芳烷硫基、芳烷基氨基、杂环基、杂芳基、芳基偶氮、羟基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、链烷酰基、芳基羰基、芳链烷酰基、链烷酰基氧基、芳链烷酰基氧基、羟基烷基、羟基烷氧基、烷硫基、烷氧基烷硫基、烷氧基羰基、芳氧基烷氧基芳基、芳硫基烷硫基芳基、芳氧基烷硫基芳基、芳硫基烷氧基芳基、羟基羰基烷氧基、羟基羰基烷硫基、烷氧基羰基烷氧基、烷氧基羰基烷硫基、氨基，其中氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳链烷酰基、杂芳基羰基、杂芳基链烷酰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或含有0-2个为氮、氧或硫的另外的杂原子的杂芳环，且该环本身为(a)未取代的，或(b)被一个或两个独立选自下列的基团取代芳基、烷基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、羟基、烷氧基、链烷酰基、环烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、羟基烷基、三氟甲基、苯并稠合的杂环烷基、羟基烷氧基烷基、芳烷氧基羰基、羟基羰基、芳氧基羰基、苯并稠合的杂环烷氧基、苯并稠合的环烷基羰基、杂环基烷基羰基和环烷基羰基，羰基氨基其中所述羰基氨基氮为(i)未取代的，或(ii)为氨基酸的反应的胺，或(iii)由一个或两个选自下列的基团取代烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、环烷基、芳烷基、三氟甲基烷基、杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的杂环烷基、苯并稠合的环烷基和N，N-二烷基取代的烷基氨基-烷基，或(iv)甲酰胺基氮和两个与其连接的取代基一起形成5-8元杂环基、杂芳基或苯并稠合的杂环烷基环，所述杂环烷基环本身为未取代的或由一个或两个独立选自下列的基团取代烷基、烷氧基羰基、硝基、杂环烷基、羟基、羟基羰基、芳基、芳烷基、杂芳烷基和氨基，其中所述氨基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基和杂芳基，或(iii)其中氨基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环，及氨基烷基，其中所述氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基和链烷酰基，或(iii)其中氨基烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；和Z选自O、S、NR6、SO、SO2和NSO2R7，其中R6选自氢、C1-C5-烷基、C1-C5-链烷酰基，苄基、苯甲酰基、C3-C5链炔基、C3-C5链烯基、C1-C3-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C6-环烷基、杂芳基-C1-C6-烷基、C1-C5-羟基烷基、C1-C5-羧基烷基、C1-C5-烷氧基C1-C5-烷基羰基和NR8R9-C1-C5-烷基羰基或NR8R9-C1-C5-烷基，其中R8和R9独立为氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基羰基或芳基-C1-C5-烷氧基羰基，或NR8R9一起形成在环上含有5-8个原子的杂环；和R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基。21.权利要求20的方法，其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代或当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，所述取代基选自一个另外的单环的芳基或杂芳基、C3-C14烷基、N-哌啶基、N-哌嗪基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯基偶氮基和苯甲酰氨基。22.权利要求20的方法，其中R3的长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短。23.权利要求20的方法，其中Z为O、S或NR6。24.权利要求23的方法，其中R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基。25.权利要求20的方法，其中所述R3基团为取代基G-A-R-E-Y，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基；或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。26.权利要求25的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。27.权利要求26的方法，其中2-4个环中的每一个为6元环。28.权利要求25的方法，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。29.权利要求25的方法，其中A为-O-或-S-。30.权利要求25的方法，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。31.权利要求25的方法，其中E不存在。32.权利要求25的方法，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。33.权利要求20的方法，其中R3为单环芳基或杂芳基组成的基团，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基、N-哌啶基、N-哌嗪基和4-苄氧基苯氧基。34.权利要求20的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致35.一种治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性有关的疾病的哺乳动物宿主的方法，该方法包括给予患有这种疾病的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，所述金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中的一种或多种的活性，而对MMP-1表现出显著低的抑制活性，所述化合物在结构上与下式V一致， 其中Z为O、S或NR6；W和Q独立为氧(O)、NR6或硫(S)；R6选自C3-C6-环烷基、C1-C6-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、氨基磺酰基、杂芳基-C1-C6-烷基、芳氧基羰基和C1-C6-烷氧基羰基；及q为0或1，这样当q为0时，Q不存在，而三氟甲基直接连接于所述苯环上。36.权利要求35的方法，其中q为0。37.权利要求35的方法，其中W为O。38.权利要求37的方法，其中q为0。39.权利要求37的方法，其中q为1而Q为O。40.权利要求37的方法，其中q为1而Q为S。41.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致42.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致43.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致44.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致45.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致46.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致47.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致48.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致49.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致50.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致51.权利要求35的方法，其中所述抑制剂在结构上与下式一致52.一种在结构上与下式II一致的化合物或其药学上可接受的盐 其中R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自以下的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C1-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基，或者其中R8和R9或R10和R11与它们所连接的碳一起形成羰基，或其中R8和R9或R10和R11或者R8和R10与它们所连接的原子一起形成5-8元碳环，或含有一个或两个为氮、氧或硫的杂原子的5-8元杂环，前提是R8和R9或R10和R11中只有一个为羟基；R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基、巯基-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基；R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6链烯基和C1-C6-羟基烷基；及G-A-R-E-Y为取代基，其长度超过戊基的长度但比二十烷基的长度短，其中G为芳基或杂芳基；A选自(1)-O-；(2)-S-；(3)-NR17-；(4)-CO-N(R17)或-N(R17)-CO-，其中R17为氢、C1-C4-烷基或苯基；(5)-CO-O-或-O-CO-；(6)-O-CO-O-；(7)-HC＝CH-；(8)-NH-CO-NH-；(9)-C≡C-；(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；(11)-N＝N-；(12)-NH-NH-；和(13)-CS-N(R18)-或-N(R18)-CS-，其中R18为氢、C1-C4-烷基或苯基或(14)A不存在和G直接连接于R；R为选自下列的一部分烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基，及杂环烷硫基烷基，其中所述芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个选自下列的基团取代卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷-二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟烷基、链烷酰基氨基，及烷氧基羰基，但当A为-O-或-S-时，R不是烷基或烷氧基烷基；E选自(1)-CO(R19)-或-(R19)CO-，其中R19为杂环烷基或环烷基；(2)-CONH-或-HNCO-；和(3)-CO-；(4)-SO2-R19-或-R19-SO2-；(5)-SO2-；(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或(7)E不存在和R直接连接于Y；及Y不存在或选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳氧基、芳烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基，及氨基烷基，其中所述芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代链烷酰基、卤素、硝基、芳烷基、芳基、烷氧基，及氨基，其中氨基氮为(i)未取代的或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代氢、烷基和芳烷基。53.权利要求52的化合物或盐，其中所述-G-A-R-E-Y取代基含有2-4个碳环或杂环。54.权利要求52的化合物或盐，其中2-4个环中的每一个为6元环。55.权利要求52的化合物或盐，其中所述-G-A-R-E-Y取代基具有超过己基，但小于十八烷基的长度。56.权利要求52的化合物或盐，其中A为-O-或-S-。57.权利要求52的化合物或盐，其中R为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。58.权利要求52的化合物或盐，其中E不存在。59.权利要求52的化合物或盐，其中Y选自氢、烷基、烷氧基、全氟烷氧基和全氟烷硫基。60.权利要求52的化合物或盐，其中R14为氢。61.权利要求52的化合物或盐，其中C(W)R15中的W为O而R15为C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基或芳氧基。62.一种在结构上与下式III一致的化合物或其药学上可接受的盐 其中R3为单环芳基或杂芳基，其为5-或6-元环，且当为6元环时，其本身在自身的4-位被取代，当为5元环时，在自身的3-或4-位被取代，取代基选自硫代苯氧基、4-氯代苯氧基、3-氯代苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-苯并间二氧杂环戊-5-基氧基、3，4-二-甲基苯氧基、4-氟代苯氧基、4-氟代硫代苯氧基、苯氧基、4-三氟-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-(三氟甲硫基)苯氧基、4-(三氟甲硫基)硫代苯氧基、4-氯-3-氟代苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、4-异丙氧基苯氧基、(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基)氧基、4-(1H-咪唑-1-基)苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、3-甲基-苯氧基、4-乙氧基苯氧基、3，4-二氟苯氧基、4-氯-3-甲基苯氧基、4-氟-3-氯代苯氧基、4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯氧基、3，5-二氟苯氧基、3，4-二氯苯氧基、4-环戊基苯氧基、4-溴-3-甲基苯氧基、4-溴苯氧基、4-甲硫基苯氧基、4-苯基苯氧基、4-苄基苯氧基、6-喹啉基氧基、4-氨基-3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、5，6，7，8-四氢-2-萘氧基、3-羟甲基苯氧基和4-苄氧基苯氧基；R14为氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W为O或S而R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的取代基取代C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基，或(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和两个与其连接的取代基形成5-8元杂环基或杂芳环；m为0、1或2；n为0、1或2；p为0、1或2；m+n+p之和＝1、2、3或4；(a)X、Y和Z中的一个选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z中的其余两个为CR8R9和CR10R11，或(b)X和Z或Z和Y一起构成选自下面的一个部分NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)，X、Y和Z中的其余一个为CR8R9，或(c)n为0，X、Y和Z一起构成选自下面的一部分 和 其中波浪线为连接所述环的原子的键；R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基，C6-芳基-C1-C6烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳基磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环基亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、巯基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基以及氨基-C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未取代的，或(ii)由一个或两个独立选自下列的基团取代C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8环烷基和C1-C6-链烷酰基；R7选自芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；R8和R9及R10和R11独立选自氢、羟基、C...

【专利技术属性】
技术研发人员：TE巴塔，DP贝克，LJ贝德尔，TL贝姆，JN卡洛尔，GA德克雷森佐，YM福比安，JN弗雷斯科斯，DP格特曼，JJ麦唐纳，GJ汉森，SL霍克曼，SC霍瓦德，SA科洛兹，H李，DA米施克，JG里科，NW斯特勒，MB托勒夫森，WF韦尼尔，CI韦拉米，SN劳，
申请(专利权)人：GD瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]