药物制剂制造技术

本发明专利技术涉及适合于注射成型的单一组成部分或多组成部分药物剂型的药物上可接受的聚合物组合物，包括多个含有药物物质的囊形隔室的亚单元和／或包括含有药物物质的聚合物的固体基质的固体亚单元，所述的亚单元通过所装配剂型的各部分之间的熔接层在该装配剂型中连接在一起。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及使用药物上可接受的聚合物掺合物制备注射成型的单一或多组成部分剂型的方法。
技术介绍
已知各种类型的药物剂型用于口服给药。一般用于口服给药的药物胶囊是众所周知的。这类胶囊一般包括例如可经口吞咽这样药物上可接受的聚合物包封壁，诸如明胶，不过例如淀粉和基于纤维素的聚合物这样用于囊壁的其它材料也是已知的。这类胶囊一般带有通过在胶囊形成物上形成薄膜、然后使之干燥而制成的软壁。通过注射成型制成的硬壁胶囊也是已知的，例如美国专利US 4,576,284、US 4,591,475、US 4,655,840、US4,738,724、US 4,738,817和US 4,790,881(申请人均为Warner Lambert)中所述。这些文献均公开了由明胶、淀粉和其它聚合物制成的胶囊的特定构造及其通过注射成型亲水性聚合物-水混合物的制备方法。美国专利US4,576,284中特别公开了装有密封胶囊的帽且通过成型在填充胶囊上原位形成的这类胶囊。美国专利US 4,738,724中公开了各种硬胶囊形状和组成部分。包括每一隔室具有不同药物释放特征或例如含有不同药物物质或制剂的那些类型在内的多组成部分胶囊也是已知的，例如在下列文献中公开的美国专利US 4,738,724(Warner-Lambert)；U.S.Pat.No.5,672,359(Universityof Kentucky)；US 30 5,443,461(Alza Corp.)；WO 95/16438(Cortecs Ltd.)；WO90/12567(Helminthology Inst.)；DE-A-3727894和BE 900950(Warner Lambert)；FR 2524311和NL 7610038(Tapanhony NV)；FR 1,454,013(Pluripharm)；US3,228,789(Glassman)；和US 3,186,910(Glassman)等。US 4,738,817中公开了与美国专利US 3,228,789和US 3,186,910中所述的那些构造相似的由水-增塑的明胶制成的多隔室胶囊。Witter等的美国专利US 4,738,817(′817)、Witter等的美国专利US 4,790,881(′881)和Wittwer，F.的EP 0 092 908中均公开了使用明胶和其它赋形剂制备的注射成型的胶囊。Wittwer等的′817和′881中还使用诸如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)这样的其它亲水性聚合物并使用聚乙烯吡咯烷酮制备了胶囊。美国专利US 4,790,881和EP 0 091 908中提出了适用的其它具有肠溶特性的聚合物，一般包括丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类(Eudragits)，不过没有一篇文献证实了这些技术方案且没有提供特别具体的描述。包括固体聚合物基质的药物剂型也是已知的，在所述的聚合物固体基质中药物物质被分散、包埋或溶解成固体溶液。可以通过注射成型法形成这类基质。该项技术记载在Cuff G和RaoufF的《制药技术》(PharmaceuticalTechnology)，6月(1998)96-106页上。某些用于这类剂型的特定配方公开在下列文献中美国专利US 4,678,516；US 4,806,337；US 4,764,378；US5,004,601；US 5,135,752；US 5,244,668；US 5,139,790；US 5,082,655；US5,552,159；US 5,939,099；US 5,741,519；US 4,801,460；US 6,063,821；WO99/27909；CA 2,227,272；CA 2,188,185；CA 2,211,671；CA 2,311,308；CA2,298,659；CA 2,264,287；CA 2,253,695；CA 2,253,700；和CA 2,257,547等。美国专利US 5,705,189涉及一组甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸甲酯的共聚物作为生产药物包衣层和胶囊中的热塑性剂的应用。没有有关通过注射成型法生产的胶囊剂的扭曲或其它变形质量方面的信息提供。也没有对其中存在的乳剂的粘度/温度图提供出剪切速率数据。还需要制备制备一种药物剂型，其中通过热熔挤压药物上可接受的聚合物掺合物或将其注射成型成适宜的剂型，它可以是多隔室的，诸如胶囊。这种药物聚合物组合物作为剂型可以为含有活性剂的每一部分提供不同的理化特性，使得可以选择一种可以包括速溶、即刻、延缓、脉动或改进释放的便利剂型，其可以通过对用于每一部分成型的适宜聚合物进行简单筛选来生产。专利技术概述本专利技术提供了如本申请权利要求和说明书中所限定的药物组合物、注射成型的囊壳、连接层、间隔层、多组成部分注射成型的囊壳、连接层或间隔层、多组成部分药物剂型及其它方面。本专利技术的一个目的是提供可选的和改进的药物剂型，它特别在适合于患者特定给药需求的剂型中提供了更大的灵活性且易于制备。本专利技术的另一个目的是提供通过注射成型生产包括药物上可接受的聚合物掺合物的多组成部分剂型的方法。这些多组成部分剂型适合于含有药物上可接受的用于由此释放的一种活性剂或多种活性剂。本专利技术还涉及用于所述胶囊或多组成部分剂型的注射成型的药物上可接受聚合物和适宜赋形剂的新型制剂或组合物。本专利技术的另一个实施方案涉及包括由药物上可接受的聚合物配方/组合物制成的壁结合的囊形隔室且任选地含有药物物质的固体剂型。本专利技术提供了多组成部分的注射成型的囊壳，它具有至少一种壳体、连接层或间隔层，它们具有优选包括Eudragit 4135F的组成且进一步优选具有彼此熔接的成分。更具体地说，本专利技术的优选实施方案是多组成部分药物剂型，它包括多个亚单元，每一亚单元或者是含有药物物质的在患者胃肠环境中可溶或可崩解的囊形隔室，以便释放在该囊形隔室中包含的药物物质或者是包括聚合物和药物物质的固体基质，所述的聚合物在患者胃肠环境中可溶或可崩解以便释放该固体基质中包含的药物物质。至少在对患者给药前，所述的亚单元在所装配剂型中彼此熔接。如果将固体基质用作所述的亚单元之一，那么它优选包括含量约为20-90％w/w的Eudragit 4135F和含量约为2.5-约30％w/w的溶出调节赋形剂。该固体基质中还优选包括含量约高达30％w/w的润滑剂、含量约高达10％w/w的增塑剂和含量约高达10％w/w的加工助剂。在一个可选的优选实施方案中，所述的药物剂型包括多个亚单元，它们各自是含有药物物质的囊形隔室。在这种情况中，每一隔室优选通过由药物上可接受的聚合物材料制成的壁而实际上与至少一个相邻隔室分隔开。在一个优选的实施方案中，所述的壁包括包括含量约为50-90％w/w的Eudragit 4135F和含量约为2.5-约30％w/w的溶出调节赋形剂。就在固体基质中的情况而言，该壁优选包括含量约高达30％w/w的润滑剂、含量约高达10％w/w的增塑剂和含量约高达10％w/w的加工助剂。在所述亚单元中的至少一个是含有药物物质的囊形隔室的情况中，其壁厚优选约在0.3-0.8mm的范围。本专利技术的多组成部分剂型提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于成型胶囊的药物组合物，包括含量约为２０－９０％ｗ／ｗ的ＥｕｄｒａｇｉｔＥ４１３５Ｆ、含量约为０－约３０％ｗ／ｗ的润滑剂、含量约２．５－７０％ｗ／ｗ溶出调节赋形剂以及任选的含量为０－１０％ｗ／ｗ的表面活性剂、含量为０－１０％ｗ／ｗ的增塑剂和／或含量为０－约１０％ｗ／ｗ的加工助剂。

【技术特征摘要】
GB 2001-1-30 0102342.31.用于成型胶囊的药物组合物，包括含量约为20-90％w/w的EudragitE4135F、含量约为0-约30％w/w的润滑剂、含量约2.5-70％w/w溶出调节赋形剂以及任选的含量为0-10％w/w的表面活性剂、含量为0-10％w/w的增塑剂和/或含量为0-约10％w/w的加工助剂。2.权利要求1所述的组合物，其中所述Eudragit 4135F的含量约为50-90％w/w。3.权利要求1所述的组合物，包括含量低于5％w/w的表面活性剂。4.权利要求3所述的组合物，其中所述的表面活性剂是十二烷基硫酸钠或环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物。5.权利要求4所述的组合物，其中所述的表面活性剂是含量低于2％w/w的十二烷基硫酸钠。6.权利要求4所述的组合物，其中所述的表面活性剂是环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物。7.权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂的含量约为10-30％w/w。8.权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂为十八烷醇、甘油单硬脂酸酯(GMS)、滑石、硬脂酸镁、二氧化硅、无定形硅酸或热解法二氧化硅，及其组合物或混合物。9.权利要求8所述的组合物，其中所述的润滑剂是十八烷醇。10.权利要求9所述的组合物，其中所述十八烷醇的含量约为10-约15％w/w。11.权利要求1所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是一种可溶胀的固体，该固体是乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或其它羟基烷基纤维素衍生物，及其组合物或混合物。12.权利要求11所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素。13.权利要求12所述的组合物，其中所述的可溶胀的固体的含量为10-50％w/w。14.权利要求1所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是木糖醇、甘露糖醇、乳糖、淀粉1500、氯化钠、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、copovidone、聚乙烯吡咯烷酮copovidone，及其组合物或混合物。15.权利要求14所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂的含量为40-70％w/w。16.权利要求11所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是可溶胀固体与乳糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、copovidone、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或聚乙烯吡咯烷酮copovidone的组合物。17.权利要求16所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是羟丙基纤维素和乳糖。18.权利要求1所述的组合物，其中所述的表面活性剂是环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物、卵磷脂、琥珀酸二辛酯磺酸钠、十二烷基硫酸钠、Polyoxyl 40氢化蓖麻油、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇、维生素E-TPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、蔗糖脂肪酸酯，及其组合物和混合物。19.权利要求18所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂是可溶胀的固体与乳糖、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、copovidone、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或聚乙烯吡咯烷酮copovidone的组合物。20.权利要求1所述的组合物，其中所述增塑剂是柠檬酸三乙酯(TEC)、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯(ATEC)、柠檬酸乙酰基三丁酯(ATBC)、邻苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯(DBS)、邻苯二甲酸二乙酯、乙烯基吡咯烷酮二醇三乙酸酯、聚乙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、丙二醇或蓖麻油，及其组合物或混合物。21.权利要求1所述的组合物，其中所述的加工助剂是滑石。22.权利要求21所述的组合物，其中所述的加工助剂的含量约为1-约5％w/w。23.权利要求1所述的组合物，进一步包括吸收促进剂。24.权利要求23所述的组合物，其中所述的吸收促进剂是脱乙酰壳多糖、卵磷脂、外源凝集素、蔗糖脂肪酸酯、维生素E-TPGS，及其组合物或混合物。25.权利要求1所述的组合物，其中所述Eudragit 4135F的含量约为50-90％w/w；所述的润滑剂是十八烷醇；且所述的溶出调节赋形剂是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或羟烷基纤维素衍生物或其盐。26.权利要求25所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂还包括崩解剂。27.权利要求26所述的组合物，其中所述的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、copovidone、交联聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)或聚乙烯吡咯烷酮copovidone，或其组合物或混合物。28.权利要求25所述的组合物，其中所述的溶出调节赋形剂还包括芯吸剂。29.权利要求28所述的组合物，其中所述的芯吸剂是乳糖。30.权利要求25所述的组合物，其中所述的加工助剂是滑石。31.权利要求1所述的药物组合物，它是32.用于成型囊壳的药物组合物，包括33.用于成型囊壳的药物组合物，包括34.用于成型囊壳的药物组合物，包括35.用于成型囊壳的药物组合物，包括36.权利要求1所述的组合物，其中溶出调节剂(％)润滑剂(％)表面活性剂(％)a)Pharmacoat 603(5％) 十八烷醇(12％) 无；b)Pharmacoat 603(10％) 十八烷醇(12％) 无；邻苯二甲酸HPMC(20％)c)Pharmacoat 603(10％) 十八烷醇(12％) 无；乳糖(5％)d)Pharmacoat 603(5％) 十八烷醇(12％) SDS(1％)或吐温Explotab(20％)或伯洛沙姆37.权利要求1所述的组合物，它是38.权利要求1所述的组合物，其中所述的润滑剂是含量约为10-15％w/w的十八烷醇；所述的润滑剂是SDS或含量低于5％w/w的环氧乙烷与氧化丙烯的嵌段共聚物；溶出调节赋形剂是含量约为2.5-约70％w/w的H...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬M麦卡利斯特，小罗纳德K雷比，阿德里安布朗，阿伦J克拉克，韦恩马修斯，丹尼尔N马吉特森，
申请(专利权)人：史密斯克莱比奇曼公司，
类型：发明
国别省市：GB[]