含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含有青蒿素及青蒿素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病的药物中的应用，本发明专利技术药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肠癌、 肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病的药物中的应用。
技术介绍
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将 由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至 1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细 胞肺癌；原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿 瘤之一 ；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关。 一般认为高脂肪饮食和纤 维素不足是主要发病原因。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年 上升趋势；肾癌的发病率在泌尿外科肿瘤中占第二位，仅次于膀胱肿瘤，估计全世界肾癌的 发病率每年增加2% 2. 5%，全世界每年死于肾癌者近10万例；前列腺癌是男性泌尿生 殖系统肿瘤中最重要的一种，是人类特有的疾病。前列腺癌为老年病，大多在50岁以后发 病。随着人类平均寿命的延长、诊断技术的提高，生活方式的改变，前列腺癌的发病率在不 断上升；白血病是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病，根据白血病细胞的成熟程度和自然 病程可分为急性白血病和慢性白血病。我国白血病发病率为2.76/10万。在恶性肿瘤死亡 率中，白血病居第6位(男性)和第8位(女性)，在儿童及35岁以下成人中则居第1位； 肉瘤是一种来源于间叶组织，包括结缔组织和肌肉的恶性肿瘤，常见的有骨肉瘤、尤文氏肉 瘤及软骨肉瘤。肉瘤多发生于皮肤、皮下、骨膜及四肢长骨两端，其中较为常见的是骨肉瘤。 骨肉瘤作为一种高度恶性肿瘤，可发生于任何年龄段，尤其好发于青少年，致死率及致残率 极高。骨肉瘤的致病因素主要包括遗传因素、良性病恶变、外伤及感染等因素；胰腺癌是恶 性程度较高的消化系统肿瘤之一，发病率呈逐年上升趋势。由于起病隐匿，缺乏有效的早期 诊断方法，确诊时往往已到晚期或发生转移，晚期患者中位生存期不超过六个月，因此研究 胰腺癌的治疗新方法迫在眉睫。 目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫 调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制 研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药 物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。 青蒿素是含有过氧桥的新型倍半萜内酯，其衍生物有青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚和 双氢青蒿素等。青蒿素及青蒿素类衍生物是一类高效、低毒的抗疟药物，随着研究的深入， 人们发现青蒿素及青蒿素类化合物还具有其它很多重要的药理活性，如抗血吸虫、免疫调节、抗心律失常、抗肿瘤等，尤其是其抗肿瘤作用，越来越引起研究者们的重视。很多实验研 究表明，青蒿素及青蒿素类化合物对多种肿瘤细胞的生长具有显著的抑制作用，而且对正 常组织细胞的毒性很低，作用机制可能与肿瘤细胞内自由基的产生及氧化应激，延迟细胞 周期，诱导细胞凋亡和抗肿瘤血管生成有关。双氢青蒿素是青蒿素类药物中活性较强的衍 生物，青蒿琥酯是青蒿素最重要的衍生物之一，水溶性好，青蒿琥酯抗肿瘤机理与其对肿瘤 细胞株有直接杀伤作用、或与诱导细胞凋亡有关，还可能与其抑制肿瘤组织血管生成等有 关。青蒿素及青蒿素类药物可以选择性杀伤肿瘤细胞，并且与传统化疗药不存在交叉耐药， 能够逆转肿瘤细胞的多药耐药现象。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导细胞分化 及促进细胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、 LBH589、 Trichostatin(TSA)、 FK228及西达苯胺等多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床研究。 随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在 多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传 导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向 治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的 协同作用取得更好的疗效。
技术实现思路
针对以上技术缺陷，本专利技术提供一种药物组合物及其在制备治疗肠癌、肝癌、肺 癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病的药物中的应用，具 体为含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备 治疗肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病 的药物中的应用。 本专利技术含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物中，所述青蒿素类衍生物可以为青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、双氢青蒿素及其相应的衍生物。 本专利技术药物组合物中的青蒿素类衍生物优选为青蒿琥酯和双氢青蒿素，其相应的结构式分别为式I和式II。 本专利技术药物组合物中，所述组分包括但不限于青蒿琥酯和双氢青蒿素药物本身，还可以是其可药用的盐、水合物或衍生物等。 本专利技术中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以为任何结构类型的组蛋白去乙酰 化酶抑制剂的药物，如羟肟酸类、环肽类、苯甲酰胺类、脂肪酸类等，具体可以为但不限于6如，suberoylanilide hydroxamicacid (SAHA) 、 Trichostatin (TSA) 、 LBH589、 MS_275、 d印sip印tide (FK228)、apicidin、西达苯胺、丁酸钠、苯基丁酸钠。 本专利技术药物组合物中组蛋白去乙酰化酶抑制剂优选为SAHA、Trichostatin(TSA)、 LBH589和MS-275。其中SAHA为JMC，38，8， 1995， 1411-1413和JMC，48， 15， 2005， 5047-5051中所记载的式III的化合物其中LBH-589由Novartis公司研发，商品名为panobinstat，正处于II期临床，其结构式为式V所示<formula>formula see original document page 7</formula> 其中Trichostatin(TSA)的结构式如式VI所示 本专利技术药物组合物中，所述组分不限于上述药物本身，还可以是它们的水合物、类 似物、衍生物及其它有机或无机的盐。 本专利技术含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药 物组合物中，青蒿素及青蒿素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 0.5-25 : 0. 003-5. O;进一步优选青蒿素及青蒿素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的 摩尔比为1. 0-15 : 0. 005-2. 5。 本专利技术含有青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物 可以用于制备治疗各种肿瘤的药物，所述肿瘤包括但不限于肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、 脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌或白血病。 本专利技术优选青蒿素及青蒿素类衍生物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物 优选用于制备治疗结肠癌、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有青蒿素及青蒿素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

【技术特征摘要】
一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有青蒿素及青蒿素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素类衍生物与 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为0.5-25 : 0.003-5.0。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素类衍生物与 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为1.0-15 : 0.005-2.5。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述青蒿素及青蒿素类衍生物 为蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯或双氢青蒿素；组蛋白去乙酰化酶抑制剂为saha、 ms275、 lbh589、tsa或西达苯胺。5. 权利要求l-4任一所述的药物组合物在制备治疗结胃癌、脑瘤、卵巢癌、乳腺癌、肠 癌、肝癌、肺癌、肾癌、肉瘤、胰腺癌、前列腺癌或白血病的药物中的应用。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述 青蒿琥酯或双氢青蒿素和saha的摩尔比为2. 5-10 : 0.75-2.0。7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述 青蒿琥酯或双氢青蒿素和saha的摩尔比为5.0-10 : 1.0-2.0。8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用中，所述 青蒿琥酯或双氢青蒿素和saha的摩尔比为10 : 2.0。9. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗前列腺癌的药物中的应用中， 所述青蒿琥酯和saha的摩尔比为2.5-10 : 0. 75-1. 5 ;或所述青蒿琥酯和lbh589的摩尔 比为2. 5-10 : 0. 0075-0. 02。10. 根据权利要求9所述的应用，其特征在于，在制备治疗前列腺癌的药物中的应用 中，所述青蒿琥酯和saha的摩尔比为5.0-10 : 1.0-1.5 ;或所述青蒿琥酯和lbh589的摩 尔比为5. 0-10 : 0. 01-0. 02。11. 根据权利要求io所述的应用，其特征在于，在制备治疗前列腺癌的药物中的应用中，所述青蒿琥酯和saha的摩尔比为10 : 1.5;或所述青蒿琥酯和lbh589的摩尔比为io : 0.02。12. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物的应用中，所 述青蒿素及青蒿素类衍生物与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为2.5-10 : 0.01-2.5。13. 根据权利要求12所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物的应用 中，所述青蒿琥酯或双氢青蒿素和lbh589的摩尔比为2. 5-10 : 0. 01-0. 025 ;或所述 青蒿琥酯和saha的摩尔比为2.5-10 : 0.5-2.5;或所述青蒿琥酯和tsa的摩尔比为 2. 5-10 : 0. 05-0. 1。14. 根据权利要求13所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物的应用 中，所述青蒿琥酯或双氢青蒿素和lbh589的摩尔比为5. 0-10 : 0. 015-0. 025 ;或所述 青蒿琥酯和saha的摩尔比为5.0-10 : 1.0-2.5;或所述青蒿琥酯和tsa的摩尔比为 5. 0-10 : 0. 075-0. 1。15. 根据权利要求14所述的应用，其特征在于，在制备治疗结肠癌的药物的应用中，所 述青蒿琥酯或双氢青蒿素和lbh589的摩尔比为10 : 0. 025 ;或所述青蒿琥酯和saha的摩尔比为io : 2.5或i0 : i. 5 ;或所述青蒿琥酯和tsa的摩尔比为io : o. i。16. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肺癌的药物的应用中，所述 青蒿素及青蒿素类衍生物与组...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵镭，
申请(专利权)人：鼎泓国际投资香港有限公司，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]