含有胰岛素样生长因子－Ｉ受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种含有胰岛素样生长因子－Ｉ受体抑制剂与组蛋白去乙酰化酶（ＨＤＡＣ）抑制剂的药物组合物及其在制备治疗肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用，本发明专利技术药物组合物具有显著的协同效应，提高了药物的疗效，降低了给药剂量，减少了副作用的发生。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物组合物及其在制备治疗癌症的药物中的应用，具体涉及含有胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物及其在制备治 疗肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。
技术介绍
世界卫生组织调查报告表明，全球癌症状况日益严重，今后20年新患者的人数将 由目前的每年1000万增加到1500万，因癌症而死亡的人数也将由每年的600万增加至 1000万。其中肺癌为常见的恶性肿瘤之一，源于各级支气管上皮，分为细胞肺癌和非小细胞 肺癌；原发性肝癌为发生在肝细胞与肝内胆管上皮细胞的癌变，是人类最常见的恶性肿瘤 之一 ；结肠癌的发病与环境、生活习惯，尤其是饮食方式有关。 一般认为高脂肪饮食和纤维 素不足是主要发病原因。随着生活水平的提高，饮食结构的改变，结肠癌的发病率呈逐年上 升趋势；神经胶质瘤是发生于神经外胚层的肿瘤，其起源于神经间质细胞，为颅内常见恶性 肿瘤，约占颅内肿瘤的35-60%。 目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫 调节剂等，但是大多药物由于毒性较大，病人不耐受。随着对肿瘤的发生发展的分子机制 研究越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药 物选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方 向。 胰岛素样生长因子-I受体(IGF-IR)为酪氨酸激酶受体家族成员，广泛表达于多 种类型的细胞表面，它介导IGF-I和大部分IGF-II的生物学活性，可促进机体的蛋白质和 核酸DNA的合成以及碳水化合物的代谢，与细胞的生长分化，胚胎的发育密切相关。IGF-IR 在肿瘤细胞增殖、分化、转移中起重要作用，在多种肿瘤细胞中包括结肠癌、肺癌、胰腺癌、 乳腺癌等均有过量表达。抑制IGF-IR的表达或功能可以有效控制肿瘤细胞的生长和转移， 因此IGF-IR已成为抗肿瘤治疗的药物靶标。目前国际上在研的胰岛素样生长因子-I受体 抑制剂主要有Bristol-MyersSquibb公司的BMS-536924和0SI药物公司的0SI-906等。 组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有抑制肿瘤细胞增殖、细胞周期阻滞、诱导细胞分化 及促进细胞凋亡的作用。其中SAHA已上市，此外MS-275、 LBH589、 Trichostatin(TSA)、 FK228及西达苯胺等多种组蛋白去乙酰化酶抑制剂进入临床研究。 随着肿瘤分子生物学的研究进展，肿瘤分子靶向治疗已成为肿瘤研究的热点，在 多种肿瘤的治疗中发挥了重要的作用。然而，大部分肿瘤的生物学行为并非由单一信号传 导通路所支配，而是多个信号传导通路共同起作用的，因此联合用药针对多靶点进行靶向 治疗将不仅旨在减少或延缓耐药性的出现、降低毒性，而且通过多种药物对癌细胞杀伤的 协同作用取得更好的疗效。
技术实现思路
针对以上技术缺陷，本专利技术提供一种药物组合物及其在制备治疗肠癌、肝癌、肺 癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、或前列腺癌的药物中的应用，具体为含 有胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物在制备治疗 肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。 本专利技术含有胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物 组合物中，所述胰岛素样生长因子-I受体抑制剂可以为BMS-536924和0SI-906及其相应 的类似物、衍生物等。 本专利技术药物组合物中的胰岛素样生长因子-I受体抑制剂优选为BMS_536924和0SI-906，其相应的结构式分别为式I和式II。<formula>formula see original document page 5</formula> 本专利技术药物组合物中，所述组分不限于BMS-536924和OSI-906药物本身，还可以 是其可药用的盐、水合物或衍生物等。 本专利技术中，所述组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以为任何结构类型的组蛋白去乙酰 化酶抑制剂的药物，如羟肟酸类、环肽类、苯甲酰胺类、脂肪酸类等，具体可以为但不限于 如，suberoylanilide hydroxamicacid (SAHA) 、 Trichostatin (TSA) 、 LBH589、 MS_275、 d印sip印tide (FK228)、apicidin、西达苯胺、丁酸钠、苯基丁酸钠。 本专利技术药物组合物中组蛋白去乙酰化酶抑制剂优选为SAHA、TSA(Trichostatin)、 LBH589和MS-275。其中SAHA为JMC，38，8， 1995， 1411-1413和JMC，48， 15， 2005， 5047-5051中所记载的式III的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>其中MS-275为EP0847992中所记载的式IV化合物 其中LBH-589由Novartis公司研发，商品名为panobinstat，正处于II期临床，其结构式为式V所示 其中Trichostatin(TSA)的结构式如式VI所示 本专利技术药物组合物中，所述组分不限于上述药物本身，还可以是它们的水合物、类似物、衍生物及其它有机或无机的盐。 本专利技术含有胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物中，胰岛素样生长因子-I受体抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为0. 05-20 : 0. 003-5. 0 ;本专利技术进一步优选所述胰岛素样生长因子_I受体抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为0. 1-15 : 0. 005-3. 0。 本专利技术含有胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物可以用于制备治疗各种肿瘤的药物，所述肿瘤包括但不限于肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌。 本专利技术优选胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物组合物用于制备治疗结肠癌、肝癌、肺癌及神经胶质瘤的药物中的应用。 本专利技术药物组合物在制备治疗肝癌的药物的应用中，所述胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的优选摩尔比为O. 1-10 : 0.005-2.0。 本专利技术在制备治疗H印G2类型肝癌的药物的应用中，其中所述胰岛素样生长因子-I受体抑制剂BMS-536924和组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA的摩尔比为3. 0-10 : 0. 75-2. 0 ;优选为BMS-536924和SAHA的摩尔比为7. 5-10 : 1. 25-2. 0 ;进一步优选为所述BMS-536924和SAHA的摩尔比为10 : 2. 0。 本专利技术在制备治疗H印G2类型肝癌的药物的应用中，其中所述BMS-536924和MS275的摩尔比为3. 0-10 : 0. 5-1. 5 ;优选所述BMS-536924和MS275的摩尔比为7.5-10 : 1.0-1.5 ;进一步优选所述BMS-536924和MS275的摩尔比为10 : 1.5。 本专利技术在制备治疗H印G2类型肝癌的药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有胰岛素样生长因子－Ｉ受体抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂。

【技术特征摘要】
一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有胰岛素样生长因子-I受体抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂。2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述胰岛素样生长因子-I受体抑 制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为0.05-20 : 0.003-5.0。3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述胰岛素样生长因子-I受体抑 制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为O. 1-15 : 0.005-3.0。4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述胰岛素样生长因子-I受体抑 制剂为BMS-536924或0SI-906 ;组蛋白去乙酰化酶抑制剂为SAHA、MS275、LBH589、TSA或西 达苯胺。5. 权利要求l-4任一所述的药物组合物在制备治疗肠癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、脑 瘤、肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌或前列腺癌的药物中的应用。6. 根据权利要求5所述的应用，其特征在于，在制备治疗肝癌的药物中的应用 中，所述胰岛素样生长因子-I受体抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的摩尔比为 0. 1-10 : 0. 005-2. 0。7. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗H印G2类型肝癌的药物中的应 用中，所述BMS-536924和SAHA的摩尔比为3. 0-10 : 0. 75-2. 0 ;或BMS-536924和MS275的 摩尔比为3. 0-10 : 0. 5-1. 5 ;或BMS-536924和LBH589的摩尔比为3. 0-10 : 0.005-0.02; 或BMS-536924和TSA的摩尔比为3. 0-10 : 0.05-0.15。8. 根据权利要求7所述的应用，其特征在于，在制备治疗H印G2类型肝癌的药物中 的应用中，所述BMS-536924和SAHA的摩尔比为7. 5-10 : 1. 25-2. 0 ;或所述BMS-536924 和MS275的摩尔比为7. 5-10 : 1. 0_1. 5 ;或所述BMS-536924和LBH589的摩尔比为 7.5-10 : 0. 01-0. 02 ;或所述BMS-536924和TSA的摩尔比为7. 5-10 : 0.075-0.15。9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，在制备治疗H印G2类型肝癌的药物中的应 用中，所述BMS-536924和SAHA的摩尔比为10 : 2. 0 ;或所述BMS-536924和MS275的摩尔 比为10 : 1. 5 ;或所述BMS-536924和LBH589的摩尔比为10 : 0. 02 ;或所述BMS-536924 和TSA的摩尔比为10 : 0. 15。10. 根据权利要求6所述的应用，其特征在于，在制备治疗H印3B类型肝癌的药物中的 应用中，所述BMS-536924和SAHA的摩尔比为0. 1-0. 5 : 1.0-2.0。11. 根据权利要求10所述的应用，其特征在于，在制备治疗H印3B类型肝癌的药物中 的应用中，所述BMS-536924和SAHA的摩尔比为0. 2-0. 5 : 1.5-2.0。...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵镭，
申请(专利权)人：鼎泓国际投资香港有限公司，
类型：发明
国别省市：HK[中国|香港]