抑制整联蛋白与其受体结合的丙酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及抑制α↓［４］β↓［１］整联蛋白与其受体如ＶＣＡＭ－１（血管细胞粘附分子－１）和纤连蛋白结合的方法；抑制这种结合的化合物；包含这种化合物的药物活性组合物；以及这种化合物在以上方面或者在控制或防止α↓［４］β↓［１］参与的疾病状态的制剂中的应用。（*该技术在2020年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术主要涉及对α4β1整联蛋白与其受体如VCAM-1(血管细胞粘附分子-1)和纤连蛋白结合的抑制作用。本专利技术还涉及抑制这种结合的化合物、包含这种化合物的药物活性组合物和这种化合物如上所述的用途，或者用于控制或预防α4β1参与的疾病状态的制剂。
技术介绍
当组织受微生物侵袭或受损时，白细胞在炎症反应中起主要作用。炎症反应最重要方面之一涉及细胞粘附过程。一般来说，白细胞通过血流循环。然而，当组织感染或受损时，白细胞识别受侵袭组织或受损组织，结合到毛细血管壁，通过毛细血管迁移到受累组织中。这些过程由称为细胞粘附分子的蛋白家族介导。白细胞存在3种主要类型粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。整联蛋白α4β1(也称为极迟抗原-4，VLA-4)为单核细胞、淋巴细胞以及2种亚型粒细胞嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表面表达的异源二聚体蛋白。该蛋白通过其识别并结合毛细血管内壁内皮细胞相关蛋白VCAM-1和纤连蛋白的能力在细胞粘附中起重要作用。毛细血管周围组织感染或受损后，内皮细胞表达一系列粘附分子，包括VCAM-1，粘附分子对结合抵抗感染必需的白细胞很关键。结合VCAM-1或纤连蛋白之前，白细胞最初结合到某些粘附分子上，使其流动减慢并使白细胞沿活化内皮“滚动”。然后单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞能够通过α4β1整联蛋白牢固地与血管壁上的VCAM-1或纤连蛋白结合。有证据表明，这种相互作用还参与这些白细胞越过细胞壁迁移到受损组织中以及其最初的滚动过程。尽管白细胞迁移到损伤部位有助于抵抗感染和破坏外源性物质，但是在许多情况下白细胞迁移可变成不可控制，血细胞大量涌入病变部位，引起广泛组织损伤。因此，能够阻断该过程的化合物可用作有益的治疗药物。所以，开发防止白细胞与VCAM-1和纤连蛋白结合的抑制剂应该是有用的。可通过抑制α4β1结合治疗的部分疾病包括但不限于动脉硬化、类风湿性关节炎、哮喘、变态反应、多发性硬化、狼疮、炎症性肠病、移植排斥反应、接触性超敏反应和I型糖尿病。α4β1除了见于部分白细胞之外，还见于各种癌细胞，包括白血病细胞、黑素瘤细胞、淋巴瘤细胞和肉瘤细胞。已经提出涉及α4β1的细胞粘附可能参与某些癌症的转移。因此，α4β1结合抑制剂也可以用于治疗某些类型的癌症。美国专利第5,510,332号公开了对抑制α4β1与蛋白结合的肽的分离纯化。WO95/15973、EP0 341 915、EP0 422 938 A1、美国专利第5,192,746号和WO96/06108公开了抑制结合的肽。WO96/22966、WO98/04247和WO98/04913公开了可用于抑制和防止细胞粘附和细胞粘附介导的病理的新型化合物。所以，本专利技术目的之一是提供为α4β1结合抑制剂的新型化合物以及包含这种新型化合物的药用组合物。专利技术概述本专利技术涉及下式I的新型化合物或其药学上可接受的盐 式I其中Q环为一个或多个环；q为0-6的整数；M选自-C(R9)(R10)-和其中u为0-3的整数的-(CH2)u-；J选自-O-、-S-和-NR12-；T选自-C(O)-和其中b为0-3的整数的-(CH2)b-；L选自-O-、-NR13-、-S-和其中v为0或1的整数的-(CH2)v-；X选自-CO2B、-PO3H2、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NHCOR14、-OPO3H2、-C(O)NHC(O)R15、-C(O)NHSO2R16、四唑基、噁唑基和羟基；以及B、R1、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16在每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-C1-C3烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基(aralkenyl)、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、氨基甲酸酯基(carbamate)和-C(O)NH(苄基)基团；其中B、R1、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和R16为未取代的基团或被至少一个给电子基团或吸电子基团取代的基团；其中当L为-NR13-时，R4和R13一起可形成一个环；R6和R8一起可形成一个环；R9和R10一起可形成一个环。现在式I的优选化合物的Q环可为芳基、环烷基、联芳基或杂环基。更具体来说，本专利技术化合物可用下式II或其药学上可接受的盐描述 式II其中Y在每次出现时独立选自C(O)、N、CR7、C(R2)(R3)、NR5、CH、O和S；m为2-5的整数；T选自C(O)和其中b为0-3的整数的(CH2)b；L选自O、NR13、S和其中n为0或1的整数的-(CH2)n-；以及B、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R13独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-C1-C3烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3烷基)、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、氨基甲酸酯基和-C(O)NH(苄基)；其中当L为-NR13-时，R4和R13一起可形成一个环；R6和R8一起可形成一个环；R9和R10一起可形成一个环。更具体来说，本专利技术化合物可用下式III或其药学上可接受的盐描述 式III其中Q环选自 q为0-4的整数；以及B、R1、R5、R6、R8、R9、R10和R11各自独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟基烷基、脂族酰基、-CF3、硝基、氨基、氰基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-C1-C3烷基氨本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种下式结构的化合物或其药学上可接受的盐，＊＊＊其中Ｑ环为一个或多个环；ｑ为０－６的整数；Ｍ选自－Ｃ（Ｒ↑［９］）（Ｒ↑［１０］）－和其中ｕ为０－３的整数的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｕ］－；Ｊ选自－Ｏ－、－Ｓ－和－ＮＲ↑［１ ２］－；Ｔ选自－Ｃ（Ｏ）－和其中ｂ为０－３的整数的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｂ］－；Ｌ选自－Ｏ－、－ＮＲ↑［１３］－、－Ｓ－和其中ｖ为０或１的－（ＣＨ↓［２］）↓［ｖ］－；Ｘ选自－ＣＯ↓［２］Ｂ、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－ＳＯ↓［ ３］Ｈ、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＳＯ↓［２］ＮＨＣＯＲ↑［１４］、－ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１５］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１６］、四唑基、＊唑基和羟基；以及Ｂ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［ ６］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ↑［１５］和Ｒ↑［１６］在每次出现时独立选自氢、卤素、羟基、烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、链烯氧基、链炔氧基、烷硫基、羟基烷基、脂族酰基、－ＣＦ↓［３］、硝基、氨基、氰基、羧基、－Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）－Ｃ（Ｏ）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基氨基、链烯基氨基、链炔基氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）氨基、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、－ＣＨ＝ＮＯＨ、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）↓［２］、卤代烷基、烷氧基烷氧基、甲醛基、甲酰胺基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳链烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、－ＳＯ↓［２］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、－ＳＯ↓［３］－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基）、亚磺酰氨基、芳氧基烷基、羧酸基、氨基甲酸酯基和－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（苄基）；其中Ｂ、Ｒ↑［ １］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］、Ｒ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RJ比迪格，GW霍兰德，JM卡斯尔，W李，RV马克特，IL斯科特，C吴，
申请(专利权)人：得克萨斯生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]