抑制整联蛋白与其受体结合的N,N-二取代的酰胺制造技术

本发明专利技术提供了抑制α↓［４］β↓［１］整联蛋白与其受体例如ＶＣＡＭ－１（血管细胞粘连分子－１）和纤连蛋白结合的方法；抑制这种结合的化合物；含有该化合物的药物活性组合物；以及该化合物或者该化合物的制剂在控制或预防与α↓［４］β↓［１］有关疾病中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请一般来说是涉及整联蛋白与其受体例如VCAM-1(血管细胞粘连分子-1)和纤连蛋白结合的抑制。本专利技术还涉及抑制这种结合的化合物；含有该化合物的药物活性组合物；以及该化合物在上述或在控制或预防与α4β1有关疾病的制剂中的应用。
技术介绍
当组织受到微生物侵入或者损伤时，白血细胞、也称作白细胞在炎性反应中起者主要的作用。炎性反应最重要的一个方面涉及细胞粘着。通常，白血细胞发现于整个血流循环中。然而，当组织被感染或受损伤时，白血细胞识别受侵害或受损组织，与毛细血管壁结合并通过毛细血管进入受感染的组织。这些反应是由被称作细胞粘着分子的蛋白质介导的。有三种主要类型的白血细胞粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。整联蛋白α4β1(对于非常晚期的抗原-4也称作VLA-4)是在单核细胞、淋巴细胞和两种亚类粒细胞嗜曙红细胞和嗜碱细胞的表面表达的杂二聚蛋白质。该蛋白质由于能够识别并结合VCAM-1和纤连蛋白，因此在细胞粘着中起着关键的作用，纤连蛋白是与排列在毛细血管内壁的内皮细胞有关的蛋白。在毛细血管周围组织感染或损伤后，内皮细胞表达一系列粘着分子，包括对粘结白血细胞起决定作用的VCAM-1，而白细胞是对抗感染所必需的。在与VCAM-1或纤连蛋白结合之前，白血细胞首先与某些粘着分子结合以使其流动速度减缓，并使细胞沿着活化的内皮“滚动”。然后单核细胞、淋巴细胞、嗜碱细胞和嗜曙红细胞在血管壁上通过α4β1整联蛋白与VCAM-1或纤连蛋白牢牢地结合。有证据表明，在这些白血细胞移行进入受损组织以及其最初的滚动过程中也涉及这种相互反应。尽管白血细胞移行至损伤部位有助于对抗感染并破坏外来的物质，但是在许多情况下，这种移行会变得失控，白血细胞充溢在损伤部位、引起大面积组织损伤。因此，能够阻断该进程的化合物可用作治疗剂。所以这些化合物适用于开发能够防止白血细胞与VCAM-1和纤连蛋白结合的抑制剂。通过抑制α4β1可以治疗一些疾病，这些疾病包括、但不限于动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、气喘、变应性变态反应、多发性硬化、狼疮、炎性肠疾病、移植物排斥、接触性过敏和Ⅰ型糖尿病。除了在某些白血细胞上发现了α4β1之外，还在各种癌细胞包括白血病、黑素瘤、淋巴瘤和肉瘤细胞中发现有α4β1。这就提示涉及α4β1的细胞粘着可能与某些癌的转移有关。因此，α4β1结合的抑制剂还适用于治疗某些类型的癌。抑制α4β1与蛋白质结合的肽的分离与纯化公开于U.S.5,510,332中。在WO 95/15973、EP 0341 915、EP 0422938 A1、U.S.5,192,746和WO96/06108中公开了抑制结合的肽。在WO 96/22966、WO 98/04247和WO 98/04913中公开了适用于抑制和预防细胞粘着以及细胞粘着介导的疾病的新的化合物。因此，本专利技术提供了抑制α4β1结合的新化合物以及含有这些新化合物的药物组合物。专利技术概述本专利技术涉及式Ⅰ的新化合物及其盐 式Ⅰ其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；J选自O、S和NR8；S和t各自为0-3的整数；T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；M选自C(R10)(R11)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；X选自CO2B、PO3H2、SO3H、OPO3H2、C(O)NHC(O)R12、C(O)NHSO2R13、四唑基和氢；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基和烷基杂环基；其中R1和R2结合在一起可以形成环；R3和R4结合在一起可以形成环；R5和R9结合在一起可以形成环；R10和R11结合在一起可以形成环。优选的式Ⅰ化合物是，其中M是C(R10)(R11)；X是CO2B；A是NR6；E是NR7；每个J是0；S和t各自是1；R1、R2和R5独立地为芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基烷基杂环基、杂环基烷基或烷基；R3和R4为氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或烷基；和R6和R7独立地为氢或低级烷基。尤其优选的化合物是下式Ⅱ所示化合物及其盐 式Ⅱ其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；每个J是独立地选自O、S和NR8；T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0或1的整数；L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；S和t各自独立地为0-3的整数；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和烷基杂环基；其中R1和R2结合在一起可以形成环；R3和R4结合在一起可以形成环；R5和R9结合在一起可以形成环；R10和R11结合在一起可以形成环。优选的通式Ⅱ化合物是，其中A是NR6；E是NR7；每个J各自是O；S和t是1；R1和R2是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基或烷基；R3和R4是氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或烷基；R6、R7、R10、R11和B是氢或低级烷基；和R5是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基或烷基。更优选通式Ⅲ的化合物 其中取代基，以及优选的化合物如通式Ⅱ中的定义。特别优选的化合物及其药用盐、旋光异构体和前药有以下取代基R1和R2独立地选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和烷基；R5选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；R6和R7独立地选自氢和低级烷基；B、R10和R11独立地为氢或低级烷基；和R3和R4独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和烷基。优选的化合物是(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2-噻吩基甲基)氨基)羰基)戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-{[(1,3-噻唑-2-基甲基)(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基)羰基)氨基)丙酸，(3S)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-4-吗啉代-4-氧丁酸；(3R)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[((1S)-1-{[二(2-噻吩基甲基)氨基]羰基}戊基)氨基]羰基}氨基)-2,2-二甲基丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二烯丙基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-{[({(1S)-1-[(二异丁基氨基)羰基]戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-({[({(1S)-1-{[二(3-甲氧基苄基)氨基]羰基}戊基}氨基)羰基]氨基}丙酸，(3S)-3-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-3-(((((1S)-1-((二(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构如下的化合物及其盐＊＊＊其中Ａ选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［６］；Ｅ选自ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［７］；Ｊ选自Ｏ、Ｓ和ＮＲ↑［８］；Ｓ和ｔ各自为０－３的整数；Ｔ选自Ｃ（Ｏ）和（ＣＨ↓［２］）↓［Ｖ］，其中Ｖ是０－３的整 数；Ｌ选自Ｏ、ＮＲ↑［９］、Ｓ和（ＣＨ↓［２］）↓［Ｗ］，其中Ｗ是０或１的整数；Ｍ选自Ｃ（Ｒ↑［１０］）（Ｒ↑［１１］）和（ＣＨ↓［２］）↓［Ｖ］，其中Ｖ是０－３的整数；Ｘ选自ＣＯ↓［２］Ｂ、ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、ＳＯ↓［３］ Ｈ、ＯＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ↑［１２］、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［１３］、四唑基和氢；Ｂ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］、Ｒ↑［１０ ］、Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基和烷基杂环基；其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］结合在一起可以形成环； Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］结合在一起可以形成环；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［９］结合在一起可以形成环；Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］结合在一起可以形成环。...

【技术特征摘要】
US 1998-4-16 60/0820191．结构如下的化合物及其盐 其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；J选自O、S和NR8；S和t各自为0-3的整数；T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；M选自C(R10)(R11)和(CH2)V，其中V是0-3的整数；X选自CO2B、PO3H2、SO3H、OPO3H2、C(O)NHC(O)R12、C(O)NHSO2R13、四唑基和氢；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基和烷基杂环基；其中R1和R2结合在一起可以形成环；R3和R4结合在一起可以形成环；R5和R9结合在一起可以形成环；R10和R11结合在一起可以形成环。2．权利要求1的化合物，其中M是C(R10)(R11)；X是CO2B；A是NR6；E是NR7；每个J是O；S和t各自是1；R1和R2独立地选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；R3和R4独立地选自氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基和烷基；R5是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；和R6和R7独立地为氢或低级烷基。3．权利要求1的化合物，其中，R1和R2连接在一起形成选自4-(2-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基和4-((苄氧基)羰基)哌嗪子基的环。4．权利要求1的化合物，包括选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺和其前药的所述化合物的衍生物。5．结构如下的权利要求1的化合物及其盐 其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；每个J是独立地选自O、S和NR8；T选自C(O)和(CH2)V，其中V是0或1的整数；L选自O、NR9、S和(CH2)W，其中W是0或1的整数；S和t各自独立地为0-3的整数；B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷基，烷氨基、卤代烷基、烷芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基和烷基杂环基；其中R1和R2结合在一起可以形成环；R3和R4结合在一起可以形成环；R5和R9结合在一起可以形成环；R10和R11结合在一起可以形成环。6．权利要求5的化合物，其中A是NR6；E是NR7；每个J各自是O；S和t是1；R1和R2是芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基或烷基；R3和R4是氢、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基或烷基；R10、R11和B独立选自氢或低级烷基；R5选自芳基、烷芳基、芳烷基、杂环基、烷基杂环基、杂环基烷基和烷基；和R6、R7独立选自氢和低级烷基。7．权利要求5的化合物，其中，R1和R2连接在一起形成选自4-(2-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(3-噻吩基甲基)哌嗪子基、4-(2-甲氧基苯基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基羰基)哌嗪子基、4-(2-噻吩基磺酰基)哌嗪子基和4-((苄氧基)羰基)哌嗪子基的环。8．权利要求5的化合物，进一步包括选自酯、氨基甲酸酯、缩醛胺、酰胺和其前药的所述化合物的衍生物。9．结构如下的权利要求1的化合物及其盐 其中A选自O、S和NR6；E选自CH2、O、S和NR7；T选自C(O)和(CH2)V，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：JM卡西尔，RJ比迪格尔，VO格拉贝，S林，RV马克特，BG拉朱，IL斯科特，TP科甘，
申请(专利权)人：得克萨斯生物技术公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]