6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及式Ⅰ所示的６－硝基苯乙酮类化合物及其制备方法，及其用于制备３－取代－４－羟基喹啉类化合物和３－取代－４－氯代喹啉类化合物的用途，及式Ⅰ化合物的中间体。式Ⅰ中，Ｘ为氰基、三氟甲基、硝基、－ＮＨＣＯＲ↓［３］、－ＮＨＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［３］’、－Ｎ＝ＣＨＲ↓［３］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］，其中Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３］’相同或不同地为氢、Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０链烯基、芳基或芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷基；Ｚ为－ＮＨ－或－Ｏ－或式Ⅱ；Ｒ↓［１］及Ｒ↓［１］’相同或不同地为甲酰基、Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０链烯基、芳基、芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０烷酰基、芳酰基、芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷酰基、Ｃ１～Ｃ１０烷氧基羰基或芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷氧基羰基；Ｒ↓［２］为Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０链烯基或芳基，所述烷基不必须被卤素、烷氧基、芳基或者含１～２个Ｏ或Ｎ的杂环基取代，其中所述杂环基不必须被Ｃ１～Ｃ１０烷基或Ｃ１～Ｃ１０烷氧基取代；且当Ｚ为－Ｏ－、Ｒ↓［１］为甲基时，Ｒ↓［２］不为甲基。

6- nitrobenzene ketone compound, preparation method and application thereof

The present invention relates to 6 - Nitroacetophenone ketone compounds and preparation method of formula I, and for the preparation of 3 - substituted - 4 hydroxy quinoline compounds and the use of 3 - 4 - chloro - substituted quinoline compounds, intermediates and compounds of formula I. Type I, X three cyano, fluorine methyl, nitro, NHCOR: 3, NHCOOR: 3, CONR: 3 R: 3 ', n = CHR: 3 or CO: 2 R: 3, R: 3 and R: 3 \the same or different for hydrogen, C1 ~ C1 ~ C10 C10 alkyl, alkenyl, aryl or aryl substituted C1 alkyl - C10; Z is NH or O or type II; R: 1 and R: 1\ the same or different for formyl, C1 ~ C1 ~ C10 C10 alkyl, alkenyl, aryl, aryl substituted C10 alkyl, C1 ~ C1 ~ C10 alkanoyl, aryl, substituted aryl alkyl acyl C1 ~ C10, C1 ~ C10 alkoxy Carbonyl group or aryl substituted C1 ~ C10 alkoxy carbonyl; R: 2 C1 ~ C1 ~ C10 C10 alkyl, alkenyl or aryl alkyl, the do not have to be halogen, alkoxy, aryl or heterocyclic group containing 1 to 2 O or N substitution, which the heterocyclic group do not have to be C1 ~ C10 ~ C10 C1 alkyl or alkoxy substituted; and when Z is O, R: 1 methyl, R: 2 for methyl.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代 喹啉类化合物的6-硝基苯乙酮类化合物及其制备方法和用途，以及其中间 体。更具体而言，涉及结构式如下文式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物及 其制备方法和其用于制备3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A所示化合物) 和3-取代-4-氯代喹啉类化合物(式A，所示化合物)的用途。
技术介绍
A A，3-取代-4-羟基喹啉类化合物(式A)以及3-取代-4-氯代喹啉类化合 物(式A，)是重要的医药中间体，是制备3，4-二取代*啉类化合物的重要 中间体。例如，3，4-二取代喹啉类化合物是不可逆小分子酪氨酸激酶抑制 剂(Journal of Medicinal Chemistry, 46 (1): 49-63 ),具有抗癌活性，其中的 部分化合物如EKB-569和HKI-272( Journal of Medicinal Chemistry, 48 (4): 1107-1131 )等对治疗大肠癌、乳腺癌和非小细胞肺癌有效，已经进入临 床研究阶段，很有可能会成为具有较好市场前景的抗肿瘤新药。还有 Bosutinib(SKI606) ( Journal of Medicinal Chemistry, 2001, 44(23)，3965-3977 )，也是临床上很有希望的抗肿瘤新药。HKI-272 Bosutinib (SK旧06)当式A中的X为酯基时，不同的3，4-二取代喹啉类化合物在抗疾、抗 球虫病(US3542781 )或治疗II型糖尿病(WO2005073229 )方面也具有 广泛应用。因此，优化3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代喹啉 类化合物的合成工艺，就具有重要的实用价值。该类化合物的关键合成步骤在于喹啉母环的形成，而喹啉母环的合成 多需用到高温条件。例如当X为氰基时，式A化合物的制备方法为，将 式C化合物于高沸点溶剂中加热到240。C-260。C反应10-20小时(反应式 I) ( WO03093241, WO2005065181 ， CN101012225 )。所用反应条件较为 苛刻，且收率低，仅为40~50%,而且高沸点溶剂如道生油(Dowtherm) 在高温下不可避免的挥发对工作环境与操作人员的健康有不利影响，对环 境有污染，不适合用于大规模工业生产。因此，寻找条件温和、收率高、 成本低、对环境污染小的、适于工业化生产的制备方法就变得尤为迫切。OHC A反应式I
技术实现思路
本专利技术人致力于寻找条件温和、操作简便、收率高、成本低、安全环保、适合大规^莫商业化生产的3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代 喹啉类化合物的制备方法。由此专利技术了结构式如下文式I所示的6-硝基苯 乙酮类化合物，并采用式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物简便、高收率地合成了 3-取代-4-羟基喹啉类化合物和3-取代-4-氯代会啉类化合物。 本专利技术的一个目的是提供6-硝基苯乙酮类化合物。 本专利技术的另 一个目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法。 本专利技术的还一 目的是提供上述6-硝基苯乙酮类化合物的用途。 本专利技术的又一目的是提供上述制备方法涉及的中间体。 本专利技术提供如下式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物X为氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -CONR3R3，、 -NK:HR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地为氢、C1 C10烷基、 C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基；Z为-NH-、 -O-或-N-;R,及IV彼此相同或不同地为甲酰基、C1 C10烷基、C1 C10链烯基、 芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、C1 C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；R2为C1 C10烷基、C1 C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卣 素、烷氧基、芳基或者含1 2个0或N的杂环基(例如吡咯烷基、哌啶 基、吗啉基、哌溱基、高哌嗪基)取代，其中所述杂环基不必须地被C1 C10 烷基或C1 C10烷氧基取代；且当Z为-O-、 R!为曱基时，R2不为甲基。在本专利技术优选的实施方案中，式I中，X为氰基、三氟甲基、-NHCOR3、 -NHCOOR3、 -N=CHR3、 C1~C10式I中，烷氧羰基或羧基； Z为-NH-或-O-;R,为C1 C5烷基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、叔丁氧羰基、苄基、 卡氧羰基或三苯曱基；—j a u " ^ "fCH2i~N N—AlkylR2为曱基、乙基、丙基、苄基、-(CH2)n-Cl、 -(CH2)n-Br、 ln ^l叶CH2"K N—Alkyl a匕 ，"， ， ，、u或 2|nVv ,其中n-l 5的整数，Alkyl为C1 C5烷基。在本专利技术进一步优选的实施方案中，式I中，X为氰基(-CN)、乙氧羰基(-COOC2H5)、曱氧羰基(-COOCH3);Z为-NH-或-O-;R,为乙酰基、苯曱酰基、卡基或曱基；， a i"CH2t;N N_CH3 L,R2为乙基、-(CH2)3-C1 、 -(CH2)3-Br 、 1 '3 U 或在本专利技术更进一步优选的实施方案中，式I为 3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-苯甲酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-节胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮 3 ，-乙酰胺基-4，-乙氧基-6，-硝基-2-乙氧基羰基苯乙酮 3 ，-曱氧基-4，-(4-曱基-1 -哌溱基)丙氧基-6，-硝基-2-氰基苯乙酮。 本专利技术涉及式I所示的6-硝基苯乙酮类化合物的制备方法，其特征在 于，该方法包4舌(1 )当X为氰基、三氟曱基、硝基、-NHCOR3、-NHCOOR3、-CONR3R3'、15-N-CHR3或-C02R3，其中R3和R3，彼此相同或不同地为氢、C1 C10烷基、 C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10烷基时，由化合物V经脱羧 反应得到化合物I，其反应式为<formula>formula see original document page 16</formula>其中，R，'Z为-NH-、 -O-或-"-;R^及IV彼此相同或不同地为曱酰基、C1 C10烷基、C1 C10链烯基、 芳基、芳基取代的C1 C10烷基、C1 C10烷酰基、芳酰基、芳基取代的 C1 C10烷酰基、C1~C10烷氧基羰基或芳基取代的C1 C10烷氧基羰基；R2为C1 C10烷基、C1 C10链烯基或芳基，所述烷基不必须地被卣 素、烷氧基、芳基或者含1 2个0或N杂环基(例如吡咯烷基、哌咬基、 吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基)取代，其中所述杂环基不必须地被C1 C10 烷基或C1 C10烷氧基取4戈；R4为氢、C1 C10烷基、C1 C10链烯基、芳基或芳基取代的C1 C10 烷基；且当Z为-O-、 R,为甲基时，R2不为曱基。其中，化合物V可由市场购买；或以3，4-二取代-6-硝基苯曱酸为原 料参照实施例十五或实施例二十三的方法制备得到。3，4-二取代-6-硝基苯 曱酸可由本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下式Ⅰ所示的６－硝基苯乙酮类化合物：　＊＊＊　Ⅰ　其中，　Ｘ为氰基、三氟甲基、硝基、－ＮＨＣＯＲ↓［３］、－ＮＨＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［３］Ｒ↓［３’］、－Ｎ＝ＣＨＲ↓［３］或－ＣＯ↓［２］Ｒ↓［３］，其中Ｒ↓ ［３］和Ｒ↓［３’］彼此相同或不同地为氢、Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０链烯基、芳基或芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷基；　Ｚ为－ＮＨ－、－Ｏ－或＊＊＊；　Ｒ↓［１］及Ｒ↓［１’］彼此相同或不同地为甲酰基、Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０ 链烯基、芳基、芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０烷酰基、芳酰基、芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷酰基、Ｃ１～Ｃ１０烷氧基羰基或芳基取代的Ｃ１～Ｃ１０烷氧基羰基；　Ｒ↓［２］为Ｃ１～Ｃ１０烷基、Ｃ１～Ｃ１０链烯基或芳基，所述烷基不必须地被 卤素、烷氧基、芳基或者含１～２个Ｏ或Ｎ的杂环基取代，其中所述杂环基不必须地被Ｃ１～Ｃ１０烷基或Ｃ１～Ｃ１０烷氧基取代；　且当Ｚ为－Ｏ－、Ｒ↓［１］为甲基时，Ｒ↓［２］不为甲基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：茆勇军，李剑峰，谢凯，李海泓，张容霞，段宏亮，郭洪利，沈敬山，
申请(专利权)人：上海特化医药科技有限公司，中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]