用于口服二甲双胍的控释制剂制造技术

用于口服二甲双胍或其药学上可接受的盐的控释配方，包含二甲双胍或其药学上可接受的盐作为有效成分；聚环氧乙烷和天然树胶的组合作为控释的载体；和药学上可接受的添加剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于口服二甲双胍或其药学上可接受的盐的控释配方。
技术介绍
二甲双胍是设计通过激活肝脏中葡萄糖受体来帮助控制非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的血糖水平升高的口服药物。它引起糖尿病患者的体重减轻，血液甘油三酯水平和低密度脂蛋白(LDL)减少，以及高密度脂蛋白(HDL)增加。所以，二甲双胍可以用作NIDDM的主要药物。目前二甲双胍是以盐酸盐形式作为GLUCOPHAGE(Bristol-myers SquibbCompany)片剂出售，日剂量基于效力和耐受性来单独确定，同时不超过每天2,550mg的最大推荐剂量。二甲双胍的副作用是没有食欲、腹胀、恶心和腹泻，同时罕见地可能出现斑疹或荨麻疹。这些副作用可以通过减少最小和/或维持剂量，或通过服用控释配方避免。现有的二甲双胍控释配方是基于聚合物的使用或通过渗透压控制释放。例如，WO 99/47128公开了两相控释系统，其基于聚合物例如乙基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基甲基纤维素以及高水溶性的药剂；WO 02/36100公开了通过使用多孔的控释涂层控制药剂释放的方法；美国专利No.3,952,741讲解了包含半渗透膜的渗透设备。然而，现有的控释配方具有高生产成本和/或不满意的释放模式的问题。所以，对开发经济的二甲双胍控释配方有连续的需求，所述配方能够在指定时期通过均匀的释放保持药物的效力。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是，提供可以长时间保持二甲双胍均匀释放和可以简单地制备的二甲双胍控释配方。根据本专利技术的一个方面，提供了用于口服二甲双胍或其药学上可接受的盐的控释配方，包含二甲双胍或其药学上可接受的盐作为药学上有效成分；聚环氧乙烷和天然树胶的组合作为控释的载体；和药学上可接受的添加剂。附图说明通过下面结合下列附图对专利技术的描述，本专利技术的上述和其它目的以及特征将显而易见，所述附图分别表示图1本专利技术的实施例1-4中制备的控释片剂和比较配方(GLUCOPHAGEXR控释片剂，Bristol-myers Squibb Company)的体外释放曲线；图2本专利技术的实施例5-8中制备的控释片剂和比较配方(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外释放曲线；图3本专利技术的实施例9-12中制备的控释片剂和比较配方(GLUCOPHAGEXR控释片剂)的体外释放曲线；图4实施例2和比较实施例1和2中制备的控释片剂的体外释放曲线；图5本专利技术的实施例12中制备的控释片剂作为释放端口转速的函数的体外释放曲线；和图6比较配方(GLUCOPHAGEXR控释片剂)作为释放端口转速的函数的体外释放曲线。专利技术详述用于口服二甲双胍的控释配方可以通过将适当的二甲双胍盐与亲水聚合物混合形成固体颗粒来获得。使用类似的和/或不同种类的亲水聚合物，可以将颗粒分散配制成压制片剂或填充胶囊。下面详细描述了所述配方的各个成分(1)药学上有效成分本专利技术的控释配方的有效成分是二甲双胍或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐、琥珀酸盐或延胡索酸盐。(2)控释载体本专利技术的控释载体是聚环氧乙烷和天然树胶的组合。聚环氧乙烷可以选择一种平均分子量为100,000-7,000,000的聚环氧乙烷，或还可以使用具有不同分子量的两种或多种聚环氧乙烷的混合物。本专利技术的天然树胶指的是黄原胶、刺槐豆胶、瓜耳胶或它们的混合物。根据本专利技术，有效成分控释载体的重量比可以为1∶0.01-1∶1，优选地为1∶0.1-1∶0.95。(3)药学上可接受的添加剂可以补充到控释配方的成分包括用于口服的固体配方可接受的药用添加剂，例如中性稀释剂载体、粘合剂和滑润剂。本专利技术的中性稀释剂载体可以是乳糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、磷酸二氢钾、碳酸钙、糖类或二氧化硅等，它们可以包含制药领域中用于口服固体配方的常用添加剂。本专利技术的粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮或明胶。还可以包含在制药领域中应用于口服固体配方的其它常用添加剂。本专利技术的滑润剂可以是硬脂酸的锌或镁盐等，它们可以包含制药领域中用于口服固体配方的常用添加剂。根据本专利技术，有效成分药学上可接受添加剂的重量比可以为1∶0.001-1∶0.3，优选地为1∶0.01-1∶0.1。为了更准确的控制有效成分的释放，选择性控释剂例如蜡或聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物可以额外地用作本专利技术配方中的任选成分，所述控释剂帮助控释载体表现其体内凝胶特性。有效成分所述选择性控释剂的重量比优选地可以为1∶0-1∶0.9，而配方的总重量选择性控释剂的比例优选地可以为1∶0-1∶0.7。下面的实施例进一步举例说明本专利技术而不限制其范围。实施例制备二甲双胍控释片剂实施例1将500g二甲双胍·HCl(Hwail Pharm.Co.，Ltd)、80g聚环氧乙烷(PolyoxWSR凝集剂，分子量5,000,000，Union Carbide)和100g黄原胶(Cpkelco)分别通过30号筛孔过滤并混合在一起。将混合物放置在高速混合器(SPG-2，Fujipaudal)中，并将由20g溶解在蒸馏水中的聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK-90，BASF)组成的粘合剂溶液加入混合器，随后以100～1,000rpm的速度混合3分钟得到颗粒。将颗粒干燥并通过30号筛孔过滤。此后，将200g聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物(KollidonSR，BASF)、80g蜡(Compritol888ATO，Gattefosse)和10g二氧化硅加入所述颗粒并混合30分钟。最后，将10g硬脂酸镁粉末加入上述混合物，混合3分钟，压缩得到具有表1的组成的片剂。表1 实施例2-5除了在混合物部分使用黄原胶(Cpkelco)或使用具有不同分子量的聚环氧乙烷之外，通过重复实施例1的步骤来制备具有表2-5中列出的组成的片剂。另外，在这些实施例中，颗粒形成部分还排除了粘合剂聚乙烯吡咯烷酮。表2实施例2的片剂的组成 表3实施例3的片剂的组成 表4实施例4的片剂的组成 表5实施例5的片剂的组成 实施例6除了不使用粘合剂聚乙烯吡咯烷酮之外，通过重复实施例1的步骤来制备具有表6中显示的组成的片剂。表6 实施例7除了在颗粒形成阶段使用异丙醇代替蒸馏水之外，通过重复实施例1的步骤来制备具有表7中显示的组成的片剂。表7 实施例8-10除了在颗粒形成阶段使用蒸馏水/异丙醇混合物(1∶1(v/v))代替蒸馏水和不使用蜡之外，通过重复实施例1的步骤来制备具有表8-10中显示的组成的片剂。表8实施例8的片剂的组成 表9实施例9的片剂的组成 表10实施例10的片剂的组成 实施例11除了在颗粒形成阶段使用蒸馏水/异丙醇混合物(1∶1(v/v))以及在混合物部分使用黄原胶(Cpkelco)和刺槐豆胶(Sigma)同时不使用蜡之外，通过重复实施例l的步骤来制备具有表ll中显示的组成的片剂。表11 实施例12除了不使用聚乙酸乙烯酯/聚乙烯吡咯烷酮混合物之外，通过重复实施例11的步骤来制备具有表12中列出的组成的片剂。表12 比较实施例1除了在颗粒形成期间不使用聚环氧乙烷之外，通过重复实施例2的步骤来制备具有表13中列出的组成的片剂。表13 比较本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于口服二甲双胍或其药学上可接受的盐的控释配方，包含二甲双胍或其药学上可接受的盐作为有效成分；聚环氧乙烷和天然树胶的组合作为控释的载体；和药学上可接受的添加剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：禹钟守，金永勋，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]