托哌酮的口服控释药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及控制活性物质释放的包含托哌酮的口服药物制剂，其特征在于活性物质托哌酮和／或其药学上的盐埋入药学上适合的材料中。通过在制备和因此在片剂或颗粒的包衣的过程中选择药学上适合的材料，可以调整与托哌酮代谢中特异性基因型配对的活性物质特异性释放。同时，由于托哌酮非常均匀和持续的释放，可以调整已知的对映体纯的托哌酮的体内转化，以利于肌肉松弛治疗中作用显著的Ｒ（－）托哌酮。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及可控活性物质释放的包含托哌酮的口服药物制剂。
技术介绍
托哌酮是肌肉松弛药(RS)-2，4′二甲基-3-哌啶苯丙酮的国际非专利药品名称。在JP-A-53-40779中描述了作为外消旋化合物存在的托哌酮对映异构体的分离。在该情况下，对映体纯的托哌酮是由外消旋托哌酮和对映体纯的乙酰苯基甘氨酸盐形成的非对映体制成的。该非对映体的分离包括，进行选择性沉淀以使得在乙酰苯基甘氨酸基团分离之后，可以获得对映体纯形式的R(-)和S(+)托哌酮。Zsila等(Chirality 12720-726，2000)研究了托哌酮的立体化学，并已经确定了(-)托哌酮的绝对构型对应于R-构型。而且单晶分析也证实了(+)托哌酮对应于S构型。在JP-A-53-40779中也对这两种对映体的药理学作用进行了讨论。该药理学研究描述了R-托哌酮松弛肌肉的作用和S-托哌酮扩张血管或支气管的作用。尽管对映体纯的托哌酮和它药学上适合的盐的药理学作用已经得到证实，但是将其用于口服则是有疑问的，因为所希望的作用会快速降低，因此患者必须一天数次服用包含托哌酮的制剂，这导致患者的胃肠道有时会受到损害。托哌酮在身体内代谢相对较快，其中酶CYP2D6基本影响了代谢的类型和持续时间。已经确定了该酶的4种不同基因型，即“不良代谢型”(数量为约7％)、“过快代谢型”(约3％)、“广泛代谢型(约45％)”和“中等代谢(约45％)型”。上述最后两组仅仅是基因型可识别的，而不是表型可识别的。特别是“不良代谢型”，由于托哌酮的转化非常缓慢，因此有产生毒性的危险。尽管为了达到所需要的长期效应，在JP-A-3277239中提出发展一种经皮给药的制剂。但是，实验证明，药品的经皮递送特别是受到了剂量的限制，因为经皮给药的最大单位剂量仅仅是150mg，不能进行有效的治疗。WO-A-00/59508描述了一种包含托哌酮的制剂，其可以口服而没有已知口服托哌酮制剂的缺点。在该情况中，其尝试利用了托哌酮的延迟效应，其中托哌酮的释放行为受到R(-)与S(+)对映体比例的限定选择的影响。由化学反应调整对映体的限定比例有时是比较昂贵的，而且此外还会导致不希望有的药理学作用。因此，在Teruyoshi Yokoyama等的文章“Determination of TolperisoneEnantiomers in Plasma and Their Disposition in Rats”(Chem.Pharm.Bull.4001，272-274，Vol.40(1992))中指出，当使用对映体纯的托哌酮时，可以检测到托哌酮的体内转化。这就意味着通过体内转化，有高达20％的对映纯S(+)托哌酮转变为R(-)托哌酮，或者有高达20％的对映体纯R(-)托哌酮转变为S(+)托哌酮。该体内转化会降低所需要的药理学作用而且也给使用对映体纯的托哌酮造成了问题。本专利技术的目的是用一种特殊的口服药物制剂来影响上述体内转化，同时也可以调整活性物质的控制释放能力，来达到长期治疗的目的。专利技术描述根据本专利技术，一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包含一定量的托哌酮对映体混合物或其药学可接受的盐，和用于控制释放托哌酮对映体混合物的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比高于包含相同量托哌酮对映体混合物的非控释组合物。可选择地，该组合物进一步包含(a)核，该核包括(i)托哌酮对映体混合物和(ii)控释剂，和(b)包裹该核的控释包衣。根据定义，托哌酮的“对映体混合物”包含高于痕量的R和S对映体，即每一种至少2％重量。这包括了许多混合物，例如但不限于，10％S和90％R的托哌酮，98％R和2％S的混合物，或者外消旋混合物。根据定义，托哌酮的“外消旋混合物”或者外消旋托哌酮，含有相同或大致相同量的R和S对映体，也就是说这两种对映体每一种都是至少45％重量。一个例子是45％R和55％S的托哌酮混合物。在一个优选的实施方案中，在核中托哌酮对映体混合物是外消旋混合物，在核中外消旋托哌酮的量为100到500mg。在一个可选择的实施方案中，托哌酮的对映体混合物含有至少50％重量的R-托哌酮和不少于10％重量的S-托哌酮。所述控释剂可以是阴离子和阳离子聚合物的混合物，例如可以是Eudragit RS，Eudragit L和Eudragit S的混合物。所述控释包衣可以是pH非依赖性的，即胃肠道中的酸或碱性pH对活性药物的溶解没有多少作用。可选择的，该包衣也可以是pH依赖性的，尤其是耐酸性环境的，以利于在通过胃以后再溶解。接受口服的患者可以是任何哺乳动物，优选是人。根据定义，“控释”包括具有类似于实施例1-8的溶出度曲线，而不是实施例9的溶出度曲线，实施例9是对“非控释”的举例说明。一般地，“控释”导致在2小时释放不超过80％(重量)(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。而“非控释”的释放在1小时释放就会超过80％(重量)。根据优选的实施方案，100-249mg托哌酮控释的释放量在2小时不超过45％或55％(重量)。同样，250-500mg托哌酮控释的释放量在2小时不超过20％或30％(重量)。同样根据本专利技术，一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括一定量的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和用于控制释放外消旋托哌酮的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比为3∶1或更高。在一个优选的实施方案中，血浆曲线下面积(AUC)的浓度比为4∶1或更高，在核中外消旋托哌酮的量为100到500mg。可选择地，该组合物可进一步包含(a)核，该核包括(i)外消旋托哌酮和(ii)控释剂，和(b)包裹该核的控释包衣。进一步根据本专利技术，一种给患者口服托哌酮的方法，包括将控释的单剂量外消旋托哌酮100到500mg口服，以使得在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。在一个优选的250到500mg的外消旋托哌酮中，其中R-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度为100ng*h/ml或更高，而S-托哌酮的浓度为25ng*h/ml或更低。在一个优选的实施方案中，外消旋托哌酮的量是约300mg。在本说明书和所附权利要求的全文中，“约”用于修饰单个数字，例如“约50”时，是指该数字±10％，例如50±10％。当用于修饰一个范围，例如“约50-100”时，它所指的是较小的数字-10％和较大的数字+10％所构成的范围，例如45-110。作为优选实施方案进一步的实施例，该控释药物组合物含有100到200mg外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，其中该组合物显示的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)为在2小时后外消旋托哌酮释放不超过45％(重量)。可选择地，该组合物显示的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)为在2小时后外消旋托哌酮释放不超过55％(重量)。进一步可选择地，该控释药物组合物可含有201到500mg外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，其中该组合物显示的体内溶出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括一定量的托哌酮对映体混合物或其药学可接受的盐，和用于控制释放托哌酮对映体混合物的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中Ｒ－托哌酮对Ｓ－托哌酮的血浆曲线下面积（ＡＵＣ）浓度比高于包含相同量托哌酮对映体混合物的非控释组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】AT 2004-3-5 A 386/20041.一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括一定量的托哌酮对映体混合物或其药学可接受的盐，和用于控制释放托哌酮对映体混合物的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比高于包含相同量托哌酮对映体混合物的非控释组合物。2.权利要求1的控释药物组合物，其中该药物组合物进一步包含(a)核和(b)包裹该核的控释包衣，该核包括(i)托哌酮对映体混合物和(ii)控释剂。3.权利要求1的控释药物组合物，其中该托哌酮对映体混合物是外消旋混合物。4.权利要求1的控释药物组合物，其中在核中外消旋混合物的量为100到249mg。5.权利要求1的控释药物组合物，其中托哌酮外消旋混合物的控释使得在2小时释放不超过55％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。6.权利要求4的控释药物组合物，其中托哌酮外消旋混合物的控释使得在2小时释放不超过45％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。7.权利要求3的控释药物组合物，其中在核中外消旋混合物的量为250到500mg。8.权利要求7的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在2小时后不超过20％重量。9.权利要求7的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在2小时后不超过30％重量。10.权利要求7的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在4小时后不超过60％重量。11.权利要求1的控释药物组合物，其中控释剂是阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物。12.权利要求11的控释药物组合物，其中所述阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物是Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S的混合物。13.权利要求1的控释药物组合物，其中控释包衣是pH非依赖性的。14.权利要求11的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitRS。15.权利要求1的控释药物组合物，其中控释包衣是pH依赖性的。16.权利要求15的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitL。17.一种给患者口服的托哌酮控释药物组合物，包括一定量的外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，和用于控制释放外消旋托哌酮的控释剂，以使得在口服时托哌酮对映体在患者血浆中呈立体选择性分布，其中R-托哌酮对S-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度比为3∶1或更高。18.权利要求17的控释药物组合物，其中该药物组合物进一步包含(a)核和(b)包裹该核的控释包衣，该核包括(i)托哌酮外消旋混合物和(ii)控释剂。19.权利要求17的控释药物组合物，其中血浆曲线下面积(AUC)浓度比为4∶1或更高。20.权利要求17的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的量为100到249mg。21.权利要求20的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的控释使得在2小时释放不超过55％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。22.权利要求20的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的控释使得在2小时释放不超过45％重量(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)。23.权利要求17的控释药物组合物，其中外消旋托哌酮的量为250到500mg。24.权利要求23的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋混合物的释放在2小时后不超过20％重量。25.权利要求23的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在2小时后不超过30％重量。26.权利要求23的控释药物组合物，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml 0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在4小时后不超过60％重量。27.权利要求17的控释药物组合物，其中控释剂是阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物。28.权利要求27的控释药物组合物，其中所述阴离子和阳离子丙烯酸聚合物的混合物是Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S的混合物。29.权利要求17的控释药物组合物，其中控释包衣是pH非依赖性的。30.权利要求29的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitRS。31.权利要求17的控释药物组合物，其中控释包衣是pH依赖性的。32.权利要求31的控释药物组合物，其中控释包衣是EudragitL。33.一种给患者口服托哌酮的方法，包括将控释的单剂量外消旋托哌酮100到500mg口服，以使得在患者血浆中托哌酮对映体呈立体选择性分布。34.权利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是约300mg。35.权利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是约150mg。36.权利要求33的方法，其中外消旋托哌酮的量是250到350mg，在患者血浆中托哌酮异构体的立体选择型分布为，R-托哌酮的血浆曲线下面积(AUC)浓度为100ng*h/ml或更高，而S-托哌酮的浓度为25ng*h/ml或更低。37.一种控释药物组合物，包含100到200mg外消旋托哌酮或其药学可接受的盐，其中该组合物的体外溶出度曲线(37℃的1,000ml0.1N HCl中用USP转篮法在75rpm下测定)表明，外消旋托哌酮的释放在2小时后不超过45％重量。38.权利要求37的控释药物组合物，其中该组合物的体...

【专利技术属性】
技术研发人员：A博登泰赫，E皮里奇，J伯克曼，W弗郎西茨，
申请(专利权)人：萨诺化学药物股份公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]