用于多粒控释口服配方的颗粒组成比例

本发明专利技术提供了用于多粒控释口服配方的颗粒，该配方包含用耐酸和／或限制释放的化合物进行了固体分散的生物活性物质，固体分散体与水不溶性载体颗粒相混合，本发明专利技术还提供了含有上述颗粒的制剂。较好的生物活性物质有皮质甾类，非甾体抗炎药和铋类化合物。较可取的颗粒粒径大小为小于１ｍｍ。（*该技术在2009年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于多粒控释口服配方的颗粒，该配方中含有生物活性物质，并以肠道的预定部位，特别是肠道的下部作为靶部位;本专利技术涉及含有上述颗粒的口服配方。当口服配方(以单一的单位或多粒的形式存在)中的活性成份是以肠道为靶器官时，通常用单层或多层耐酸和/或缓释的包衣剂对其进行包衣。目前已知有相当数量的物质及其混合物可用于这种包衣。《欧洲专利申请0040590》中描述了使用含有耐酸聚合物及水不溶性聚合物的包衣剂，对含有治疗活性物质的核进行单层包衣。《美国专利3，431，338》中则描述了多层包衣，其中包有药物的核依次用酸性耐碱物质，水溶性物质(作中间层)及碱溶性耐酸物质(作外层)进行包衣，实际上，包衣制品通常是不可靠的，此外它们制备也很麻烦。因此有必要改进肠道药物的定位性。进一步的改进是采用将活性成份以固体分散的形式分散在缓释物质中的方法来代替用缓释物质对活性成份包衣的作法。与简单的机械混合有明显的区别，固定分散被规定为一种或多种活性成份以固体的形式通过熔融，溶剂或熔融-溶剂结合的方法，在一个惰性赋形剂中的分散(见J.L.Ford，PharmActaHelv.67.1986，69中的描述)。固体分散的概念是由K.Sekiguck和N.Obi(Chem.Pharm.Bull.9，1961，866)提出的，它们应用这一概念将难溶于水的药物分散在一个水溶性的赋形剂中，从而提高了药物的生物利用度今为至的许多出版物仍然涉及这种增加释放的产品。但是人们也认识到相似的概念也可以应用到缓释产品上。《日本专利申请(Kokai)61，078，733》给出了一个例子，它揭示了一个欲使之在肠道中溶解的无定形固体制剂，其包含(a)非留体型的抗炎剂，如消炎痛及(b)一种或多种依赖PH的高分子化合物，如异丁烯酸和异丁烯酸甲酯的共聚物。该制剂的制作方法是将(a)和(b)溶于普通溶剂中，除去溶剂，精细粉碎形成的固体。仅仅使用那些符合所需大小的颗粒，当然在此过程中有物质上的损失。另外，当这些颗粒被进一步加工成片子时，首先需对其进行粒化，但这一过程存在着相反地影响固体分散的玻璃样度的危险性，从而有可能达不到其耐酸的目的。增加释放型的固体分散体在水溶性载体颗粒(如乳糖)上的沉积以及在可溶于胃液的磷酸氢钙颗粒上的沉积，已分别由K.H.KiKim和C.J.Jarowski(J.Pharm.Sci.66，19771536)及J.L.Ford和M.H.Rubinstein(pgarm.Acta.Helv.5519801)提出。耐酸型的固体分散体在水溶性惰性核物质(蔗糖)上的沉积，已由A.Hasegawa等人(Chem.pharm.Bull.33，19851615)作了描述。这一方法涉及一个相对复杂的过程，将固体分散体往水溶性的蔗糖核上喷雾包衣，为此需要一种特殊的装置。被包衣的蔗糖颗粒是球形的且很光滑，如果没有粒化这一步骤，不能将其压成片子。此外，这个方法对限制释放型固体分散体(不依赖PH)是不适用的，因为在胃的酸性环境下，已允许这些固体分散体水扩散的发生，这将使核溶解，改变颗粒的形状，并使得释放特性变得不可预测和无法控制。现已发现，水不溶性的载体颗粒没有上述缺点，还发现，通过将这种固体分散体与水不溶性载体颗粒混合，可以效率更高及更有效地制备用于多粒口服配方的颗粒(该配方中将耐酸或限制释放的化合物与生物活性化合物混合，使之成为固体分散体)。当采用水不溶性载体颗粒时，在其固化前简单地将它们与分散体混合，而无需主动地将固体沉积在载体核上。待混合物全部固化后，根据本领域中熟知的方法将其粒化，这些方法包括振荡筛分或挤压。根据本专利技术，制作过程是多样化的，因为其既要适用于耐酸性制剂，又要适用于缓释制剂。制作过程效率很高，因为在使水不溶性载体颗粒与分散体混合这一简单的步骤中，无需使用特殊的装置，并且由于颗粒形状不规则且呈多孔状，它们可立即被压成片子。因此基于固体分散体的概念，本专利技术提供了一个用于多粒口服配方的颗粒的制备方法，包括使用熔融，溶剂或熔融-溶液结合的方法，将生物活性物质分散在耐酸或限制释放的物质中，其特点是在分散体固化之前，将其与水不溶性载体颗粒进行混合，随后用本领域中熟知的粒化方法对该混合物作进一步加工。本专利技术还提供了用于多粒口服配方的颗粒，该配方含有用耐酸和/或限制释放的化合物进行了固体分散的生物活性物质，其特点为固体分散体是与水不溶性载体颗粒相混合的。人们将会看到，任何生物活性物质均可混入本专利技术中用于多粒口服配方的颗粒，特别是那些对酸或消化酶敏感的化合物，如治疗用的多肽类以及那些与胃不相容的化合物，但是，本专利技术的主要申请内容在于那些局部作用于肠道的化合物。后者的实例有皮质留类和非留体抗炎化合物，特别是二丙酸氯地米松也即(17，21-二丙酸氯地米松)和5-或4-氨基水杨酸或它们的衍生物。更多的例子是铋类化合物，特别是胶体的次柠檬酸铋。将会看到，根据本专利技术也可将两种或多种生物活性化合物混入配方中。根据本专利技术，配方中所使用的耐酸或抑制释放的化合物可以是本领域中熟知的，用于此目的任何一种或几种化合物的混合体。已知的耐酸化合物的例子有聚异丁烯酸酯，尤其是那些已知的以EVDRAGIT-L和-S为名的，邻苯二甲酸羟丙基纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸1，2，4-苯三酸纤维素，邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯和紫胶。已发现EUDRAGIT-S是较好的耐酸化合物。已知的限制释放的化合物例子有以EUDRAGIT-RL，-RS和-NE为名的聚异丁烯酸酯，乙基纤维素和聚醋酸乙烯酯，脂肪酸，如硬脂酸，脂肪酸酯，如PRECIROL，长链脂肪醇，如十六烷基，硬脂酰基，cetostearyl基和十四烷基醇，氢化植物油，如氢化蓖麻油及氢化棉子油，蜡，如封蜡以及经蒸馏的单甘油酯如单硬酯酸甘油酯。已发现EUDRAGIT-RS是较好的限制释放的化合物。生物活性化合物在固体分散体中的百分比(W/W)依赖所用的组份，可在0.01～99%之间变化。当生物活性物质为皮质留类如二丙酸氯地米松时，它在固体分散体中的百分数较好的是0.1～40%，更可取的是5～15%。当生物活性物质为非留体抗炎化合物，如5-或4-氨基-水杨酸时，它在固体分散体中的百分比(W/W)较好的是20～90%，更可取的是50～80%。为使生物活性物质能在耐酸或限制释放的物质中分散，需要使用有机或含水溶剂。作为一种有机溶剂，二氯甲烷对留族化合物(如二内酸氯地米松)在限制释放物的物质中的分散是很有用的。现已发现，对于上述的族化合物在耐酸物质中的分散及非留体抗炎化合物(如5-或4-氨基-水杨酸)在耐酸和限制释放的化合物中的分散来说，等量的乙醇和二氯甲烷的混合物是较好的溶剂。业已发现，当使用含水溶剂使水溶性的生物活性化合物(如治疗用多肽)在耐酸或限制释放的化合物中进行分散时，含水聚合分散剂作为含水溶剂是非常有效的。这类例子有聚甲基内烯酸酯含水分散剂，如EUDRAGIT-L-30-D，EUDRAGIT-RL-30-D，EUDRAGIT-RS-30-D和EUDRAGIT-NE-30，-40或-50D，亚微细粒乙基纤维素球的含水分散剂(AQUACOAT)和亚微细粒醋酸邻苯二甲酸纤维素球的含水分散剂(AQUATERIC)。根据本专利技术，所使用本文档来自技高网...

【技术保护点】
基于固体分散的概念，制备用于多粒控释口服配方的颗粒的方法，其中包含使用熔融，溶剂或熔融一溶剂相结的方法，使生物活性物质在耐酸或限制释放的物质中进行分散，其特点是在分散体固化之前，使之与水不溶性载体颗粒相混合，随后按照本领域中熟知的粒化方法对混合物作进一步加工。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：简威兼姆哥罗根狄尔，安多杜斯沃克，亨得垂克斯阿得让斯戈杜斯得郎，
申请(专利权)人：布罗卡得斯药物有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]