具有单一核心的控释口服片剂制造技术

一种抗高血糖药控释片剂，它不含膨胀聚合物，而包含一个含抗高血糖药的核心、一个包围该核心的半渗透性薄膜涂覆物及至少一个该薄膜内的通道。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及关于含有一抗高血糖药的控释单位剂量配方。更特别地，本专利技术是关于一种含有双胍(biguanide)例如二甲双胍(metformin)或丁福明(buformin)或其医药上可接受的盐类的口服剂型，其医药上可接受的盐类为例如二甲双胍氢氯化物或二甲双胍盐类，在美国专利案第3,957,853及4,080,472号中有描述，其内容以参考方式并于本文。在现有技术中，已使用许多技术来提供控制的及延长释放的医药剂型，以维持药物治疗的血清含量且使因患者顺从性缺乏所造成药物剂量遗漏的影响降至最小。现有技术为具有一个由半渗透薄膜包围的渗透活性药核心的延长释放片剂。这些片剂的作用是通过液体例如胃液或肠液渗透过包覆的薄膜且溶解活性成分，以使该活性成分释放通过一包覆薄膜中的通道(passageway)，或者若该活性成分在渗透液体中不可溶时，可通过膨胀剂例如水凝胶可促使其通过该通道。这些渗透性片剂系统的一些代表性实例可见于美国专利案和3,485,770,3,916,899,4,034,758,4,077,407及4,783,337号中。美国专利案第3,952,741号教示一种渗透性装置，其中在半渗透性薄膜内已发展出足够的压力而在薄膜的脆弱部分上使薄膜胀破或破裂之后，该活性剂立即由该薄膜所包围的核心中释放出来。在上述引用的专利案中所叙述的基本渗透性装置已随时间而改良，以尝试提供活性成分翻译的较佳控制。举例而言，美国专利案第4,777,049及4,851,229号叙述一种渗透性剂型，其包含一个包围核心的半渗透壁，该核心包括一种活性成分以及一种调节剂，其中该调节剂使活性成分以脉冲(pulsed)方式释放通过半渗透薄膜中的一通道。进一步的改良包括包围活性核心的半透膜的改变，例如改变形成该薄膜成分的比例，见于美国专利案第5,178,867,4,522,625号中。或者增加包围活性核心的涂覆物数量，见于美国专利案第5,650,170及4,892,739号中。虽然针对控释或缓释组合物及特别是针对渗透剂型的大量研究已进行，但是极少研究在使用抗高血糖药控释或缓释组合物的领域中进行。对于使用抗高血糖药例如二甲双胍氢氯化物的控释或缓释配方的有限研究局限于抗高血糖药以及一膨胀剂或胶凝剂的组合，以控制药物自剂型中释放。此有限的研究的例示是由WO96/08243中及商业上可购自Bristol-MyersSquibb Co.的含有盐酸二甲双胍的GLUCOPHAGE产品所示。在第五十版的Physician’s Desk Reference,copyright 1996,p.753中记载食物会减少GLUCOPHAGE剂型所传送的二甲双胍的吸收程度且轻微延缓其吸收。与在禁食情况下施用相似的片剂比较，此食物造成的减少已显示在施用含有850毫克的盐酸二甲双胍的单一的GLUCOPHAGE片剂后，血浆中有约40％较低的峰浓度及25％较低的AUC以及达到峰血浆浓度有35分钟的延长时间。本专利技术的一个目的在于提供一种抗高血糖的控释或缓释配方，其中药物的生物可吸收性不会由于食物的存在而降低。本专利技术的另一个目的在于提供一种不使用膨胀剂聚合物的抗高血糖药控释或缓释配方。本专利技术的另一个在于对需要治疗的动物或人提供12至24小时的抗高血糖药控释或缓释配方，其可提供连续及非脉冲式(non-pulsating)治疗量的抗高血糖药。本专利技术的另外一个目的在于提供一种抗高血糖药控释或缓释配方，其可在施用后约8至12小时得到峰血浆含量。本专利技术的再一个目的在于提供一种仅具有均质渗透核心的控释或缓释医药片剂，其中该渗透核心成分可用常规片剂压制技术制得。专利技术概述前述目标由一种控释剂型来达到，该剂型包含(a)一个核心，其包含(ⅰ)抗高血糖药(ⅱ)选择性粘合剂；及(ⅲ)选择性吸收增进剂；(b)包围该核心的半透膜涂覆物；以及(c)至少一个半透膜内的通道。本专利技术的剂型可提供12至24小时治疗量的抗高血糖药，且若与食物一同摄取时不会降低生物利用度。事实上，当本专利技术的控释剂型与食物一起施用时会观察到抗高血糖药的生物利用度有些微升高。在一个较佳具体实施例中，该剂型将每天施用一次，理想上与餐食一起或在餐后施用，且最佳是与晚餐一起或之后施用，并在一天中提供治疗量的药物，其峰血浆含量于施用8至12小时后达到。附图的简要说明附图说明图1为实施例1所述配方的模拟肠液(pH 7.5磷酸缓冲液)及模拟胃液(SGF)中的溶解分布图，根据美国药典ⅩⅩⅢ(Unired States Pharmacopeia ⅩⅢ)，第2剂型装置(Apparatus 2)以75rpm中的程序来测试。图2为实施例2所述配方的模拟肠液(pH 7.5磷酸缓冲液)及模拟胃液(SGF)中的溶解分布图，根据美国药典ⅩⅩⅢ，第2剂型装置(Apparatus 2)以75rpm中的程序来测试。图3为实施例3所述配方的模拟肠液(pH 7.5磷酸缓冲液)及模拟胃液(SGF)中的溶解分布图，根据美国药典ⅩⅩⅢ，第2剂型装置(Aparatus 2)以75rpm中的程序来测试。图4为禁食情况下实施例1中所述配方的体内二甲双胍血浆分布以及商业上可购得的盐酸二甲双胍产品GLUCOPHAGE的体内二甲双胍血浆分布图。图5为禁食情况下实施例2中所述配方的体内二甲双胍血浆分布以及商业上可购得的盐酸二甲双胍产品GLUCOPHAGE的体内二甲双胍血浆分布图。图6为喂食情况下实施例2中所述配方的体内二甲双胍血浆分布以及商业上可购得的盐酸二甲双胍产品GLUCOPHAGE的体内二甲双胍血浆分布图。图7为喂食情况(早餐后)下实施例3中所述配方的体内二甲双胍血浆分布以及商业上可购得的盐酸二甲双胍产品GLUCOPHAGE的体内二甲双胍血浆分布图。图8为喂食情况(晚餐后)下实施例3中所述配方的体内二甲双胍血浆分布以及商业上可购得的盐酸二甲双胍产品GLUCOPHAGE的体内二甲双胍血浆分布图。专利技术详述在此说明书中所使用的抗高血糖药一词系指有效控制或驾驭非胰岛素依赖性糖尿糖(NIDDM)的药物。较佳地，抗高血糖药为双胍，例如二甲双胍(metformin)或丁福明(buformin)或其医药上可接受的盐类如二甲双胍氢氯化物。粘合剂可为任何公知的医药上可接受的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮，羟基丙基纤维素，羟基乙基纤维素，乙基纤维素，聚甲基羧酸酯，蜡质及类似物。上述粘合剂的混合物也可使用。较佳的粘合剂为具有水溶性的，例如平均分子量为25,000至3,000,000的聚乙烯吡咯烷酮。该粘合剂包含核心总重量的约0至约40％，较佳为核心总重量的约3至约15％。该核心可选择性地包含吸收增进剂，该吸收增进剂可为本领域公知的任何形式的吸收增进剂，例如脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆盐或其混合物。一些较佳的吸收增进剂的实例为脂肪酸，例如癸酸、油酸及其等单甘油酯；表面活性剂例如月桂基硫酸钠、牛磺胆酸钠及聚山梨酸酯80(polysorbate80)，螯合剂例如柠檬酸、植酸、乙二胺四乙酸(EDTA)及乙二醇-二(β-胺基乙基醚)-N,N,N,N-四乙酸(EGTA)。该核心包含约0至20％的吸收增进剂(基于核心总重量)，最佳地为核心总重量的约2％至约10％。本专利技术的核心包含抗高血糖药、较佳为医药上可接受的水溶本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种控释医药片剂，包含： （ａ）一个核心，其包含： （ｉ）抗高血糖药； （ｉｉ）选择性粘合剂；及 （ｉｉｉ）选择性吸收增进剂； （ｂ）包围该核心的半透膜涂覆物； 以及 （ｃ）至少一个半透膜内的通道。

【技术特征摘要】
US 1998-3-20 09/045,3301．一种控释医药片剂，包含(a)一个核心，其包含(ⅰ)抗高血糖药；(ⅱ)选择性粘合剂；及(ⅲ)选择性吸收增进剂；(b)包围该核心的半透膜涂覆物；以及(c)至少一个半透膜内的通道。2．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述抗高血糖药为双胍。3．如权利要求2所述控释医药片剂，其中所述抗高血糖药为二甲双胍或其医药上可接受的盐类。4．如权利要求2所述控释医药片剂，其中所述抗高血糖药为丁福明或其医药上可接受的盐类。5．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述粘合剂具有水溶性。6．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述水溶性粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，羟基丙基纤维素，羟基乙基纤维素，蠟质或其混合物。7．如权利要求6所述控释医药片剂，其中所述水溶性粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。8．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述吸收增进剂选自脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆盐或其混合物。9．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述吸收增进剂选自癸酸、油酸及其单甘油酯所组成的组中的脂肪酸。10．如权利要求第1所述控释医药片剂，其中所述吸收增进剂选自月桂基硫酸钠、牛磺胆酸钠及聚山梨酸酯80所组成的组中的表面活性剂。11．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述吸收增进剂为选自柠檬酸、植酸、乙二胺四乙酸及乙二醇-二(β-胺基乙基醚)-N,N,N,N-四乙酸所组成的组中的螯合剂。12．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述吸收增进剂为胆盐。13．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述吸收增进剂为月桂基硫酸钠。14．如权利要求1所述控释医药片剂，其中包围所述核心的半透膜为非水溶性纤维素衍生物。15．如权利要求第14所述控释医药片剂，其中包围所述核心的薄膜的非水溶性纤维素衍生物为纤维素乙酸酯。16．如权利要求1所述控释医药片剂，其中所述半透膜包含一流动增进剂。17．如权利要求16所述控释医药片剂，其中所述流动增进剂为氯化钠，氯化钾，蔗糖，山梨醇，甘露醇，聚乙二醇，丙二醇，羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯，纤维素乙酸苯二甲酸酯，聚乙烯醇，甲基丙烯酸共聚物以及其混合物。18．如权利要求17所述控释医药片剂，其中所述流动增进剂为平均分子量介于380及420的聚乙二醇。1...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑秋秋，陈志明，冉史帝夫，周约瑟，
申请(专利权)人：安得克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]