一种压力反应性药物控释系统技术方案

本发明专利技术涉及一种压力反应性药物控释系统。包括基于收缩压和舒张压之间压力差的药物靶向释放，所述靶向药物控释系统具有中空弹性微囊，微囊壁上有若干孔，孔直径10～80nm，中空弹性微囊的直径为1～20ｕm，囊壁厚度为0.1～2.0ｕm。本发明专利技术具有优良的压力反应性能及抗凝血性能，在心脏收缩压和舒张压之间的压力差挤压下从弹性微囊进行药物释放，而在动脉、静脉以及其他组织器官因压力差较小药物释放很少，具有特定的心脏靶向，在血管内流动不会产生血栓，可仿效红细胞变形有效通过其他组织的毛细血管网络，到达心脏。在心脏特有的压力差挤压下释放药物，流出心脏后，停止释放药物，在心脏释放的药物经血流到达冠状动脉以及周围的血管，治疗相应的疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及生物工程及生物材料学
，具体是关于一种压力反应性药物控释系统，特别是能特异针对心脏靶向的压力反应性药物控释系统。
技术介绍
对于普通药物而言，通常在进入体内后仅有极少一部分才能够真正作用于病变部位，这是制约药物疗效，并导致药物毒副作用的根本原因。靶向药物（也称作靶向制剂）是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或其制剂，其借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。其目的是使药物或其载体能瞄准特定的病变部位，并在目标部位蓄积或释放有效成分。靶向制剂可以使药物在目标局部形成相对较高的浓度，从而在提高药效的同时抑制毒副作用，减少对正常组织、细胞的伤害。在过去的几十年中，疾病部位靶向给药系统一直是药剂学研究的热点，但人体内非常复杂的环境因素明显影响了药物靶向治疗的效果。根据靶标的不同，药物靶向可分为几个层次：1、组织器官水平，使药物选择性的蓄积在肿瘤组织、炎症部位、或心肝脾肺等特定器官内，从而减少全身性的不良反应。2、细胞水平，利用病变细胞表面的某些特定受体，在药物或其载体表面修饰与该受体特异性结合的配体（如抗体、多肽、糖链、核酸适配体、或其他小分子等），使药物能够精确地定位到病变细胞并将其杀伤，而对正常细胞则不产生明显的毒害作用。3、亚细胞水平，很多药物（如核酸药物、大多数蛋白药物、及部分小分子药物）需要进入细胞内部，或者在特定细胞器（如线粒体、细胞核）内才能发挥作用。穿膜肽、核定位序列(Nuclearlocalizationsequence)等是目前研究较多的靶向组件。根据靶向机理的不同，药物靶向可分为被动靶向、主动靶向、物理靶向等几类，尽管靶向给药取得了很大进展，但目前的靶向给药方法无法解决药物需要在体内循环再分布和丢失的问题，药物在循环过程中会大量代谢，到了目标器官只能有少部分发挥作用，导致局部药物浓度不够，而给药剂量已能产生很大副作用。因此，不管靶向机理如何，首先要解决在器官系统层面的靶向问题，使药物能在特定靶细胞大量富集，而在其他部位不会分布或者分布很少。目前，心脑血管疾病发病率和死亡率很高，由于缺乏特异的心脏靶向药物，导致治疗的药物需要很大剂量才能有治疗效果，而这个剂量往往导致其他部位的副作用，比如心脏冠状动脉血栓、肺栓塞及脑血管血栓，溶解血栓需要大剂量的抗凝药和溶栓药，而这些剂量药物往往在心脏没发挥作用前已经在胃肠道等其他部位导致器官出血。目前的靶向药物不能在心脏特异性释放，而是随着血流在全身随机分布。而心脏感染性心内膜炎需要大剂量的抗生素，而局部浓度很低达不到治疗效果。对心梗后心脏修复局部药物浓度低达不到修复的效果。由于缺乏对心脏特异性靶向的方法，目前心脏疾病的药物治疗达不到预期效果，不得不采取手术治疗。目前研究的药物靶向包括被动靶向、主动靶向、物理靶向都只能是药物随血流随机分布，到了心脏才能产生一定的靶向效果，由于血流流动，大部分药物在循环流动中失去功能或代谢掉，无法在心脏及周围组织发挥特定的靶向作用。如何避免药物随血流的随机分布而主要只在心脏释放成了一个难题。研究表明心脏是一个特殊的器官，能给循环系统提供动能，在人体中心脏收缩压和舒张压之间的压力差大于身体其他任何部位，这种心脏特有的较高压力差是心脏特有，而其他部位包括动脉压差较小，这种特定的压力变化为设计特殊的压力反应性心脏靶向药物系统提供了理论基础，目前国内外还没有这方面的任何报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术中的不足，提供一种压力反应性靶向药物释放系统，本专利技术获得的压力反应性药物控释系统具有优良的压力反应性能及抗凝血性能，在收缩压和舒张压之间的压力差下进行释放药物，主要包括在心脏收缩压和舒张压之间的压力差下进行释放药物，而在动脉、静脉以及其他组织器官因压力差较小不进行药物释放，因此具有特定的心脏靶向，在血管内流动不会产生血栓，同时因其具有良好的弹性，可仿效红细胞变形能有效通过其他组织的毛细血管网络，到达心脏，然后在心脏特有的压力差挤压下释放药物，流出心脏后，因为脱离了心脏的压力环境，停止释放药物，从而开始新的循环。还包括在其它心脏周围组织器官收缩压和舒张压之间的压力差下进行释放药物，可作用于心脏及其周围组织，从而可用于临床上心脏疾病及心脏周围组织和器官疾病的治疗。为了实现上述目的本专利技术用如下技术方案：一种压力反应性药物控释系统，包括基于心脏收缩压和舒张压之间的压力差为3KPa≤F≤30KPa时进行靶向释放的药物靶向控释系统，所述药物靶向控释系统包括中空弹性微囊98.3-99.5%、与中空弹性微囊结合的药物0.05-1.5%以及表面抗凝药物0.01-0.5%，中空弹性微囊的直径为1～20ｕm，囊壁厚度为0.1～2.0ｕm，微囊壁上有若干孔，孔直径为10～80nm。具体地，上述靶向药物控释系统的制备方法如下：（1）选定制备中空弹性微囊的支架材料，根据公式确定中空弹性微囊的直径和囊壁厚度，式中，d表示中空弹性微囊的体积变形，h表示中空弹性微囊的囊壁厚度，E表示支架材料的杨氏模量，v表示支架材料的粘弹性性质，R表示中空弹性微囊的半径，F表示收缩压和舒张压之间的压力差，3KPa≤F≤30KPa；（2）制备与步骤（1）中确定的直径和囊壁厚度相同的带药中空弹性微囊，采用的方法为乳液聚合法或模板法或自组装法；（3）将步骤（2）获得的带药中空弹性微囊进行表面抗凝药物修饰。在本专利技术的实施例中，步骤（1）所述支架材料具有适宜弹性模量，该支架材料选自具有生物相容性及可降解特性的合成高分子材料、半合成高分子材料、天然高分子材料或采用生物工程方法获得的基因表达及修饰生物工程材料，或环糊精或碳纳米管或石墨烯。在本专利技术的实施例中，步骤（2）中所述带药中空弹性微囊中的药物为治疗心脏及心脏周围组织和器官的药物。所述治疗心脏及心脏周围组织和器官的药物选自：a、溶解血栓类药物；b、纠正心率的药物；c、纠正房颤的药物；d、抗感染药物；e、促进心脏修复的药物；f、促进心脏功能恢复的药物；g、对心脏、肺、脑、肝、胃、肠道、肾脏的疾病进行治疗的小分子药物；h、针对肺、脑、肝、胃、肠道、肾脏的抗肿瘤药物；I、治疗血管病变的药物。为了使本专利技术具有更佳的药物释放效果，所述靶向药物在心脏处收缩压和舒张压产生的较大压力差时释放。本专利技术由于成功地解决了心脏特异性靶向释放，与现有技术相比具有如下优点：1、现有的组织器官水平靶向药物释放，都没能实现真正的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种压力反应性药物控释系统，其特征在于：包括基于心脏收缩压和舒张压之间的压力差为3KPa≤F≤30KPa时进行靶向释放的药物靶向控释系统，所述药物靶向控释系统包括中空弹性微囊98.3‑99.5%、与中空弹性微囊结合的药物0.05‑1.5%以及表面抗凝药物0.01‑0.5%，中空弹性微囊的直径为1～20ｕm，囊壁厚度为0.1～2.0ｕm，微囊壁上有若干孔，孔直径为10～80nm。

【技术特征摘要】
1.一种压力反应性药物控释系统，其特征在于：包括基于心脏收缩压和舒张压之间的
压力差为3KPa≤F≤30KPa时进行靶向释放的药物靶向控释系统，所述药物靶向控释系统包
括中空弹性微囊98.3-99.5%、与中空弹性微囊结合的药物0.05-1.5%以及表面抗凝药物
0.01-0.5%，中空弹性微囊的直径为1～20ｕm，囊壁厚度为0.1～2.0ｕm，微囊壁上有若干
孔，孔直径为10～80nm。
2.根据权利要求1所述一种压力反应性药物控释系统，其特征在于：所述药物靶向控释
系统的制备方法如下：
（1）选定制备中空弹性微囊的支架材料，根据公式确定中空弹
性微囊的直径和囊壁厚度，式中，d表示中空弹性微囊的体积变形，h表示中空弹性微囊的囊
壁厚度，E表示支架材料的杨氏模量，v表示支架材料的粘弹性性质，R表示中空弹性微囊的
半径，F表示收缩压和舒张压之间的压力差，3KPa≤F≤30KPa；
（2）制备与步骤（1）中确定的直径和囊壁厚度相同的带药中空弹性微囊，采用的方法为
乳液聚合法或模板法或自组装法；
（3）将步骤（2）获得的带药中空弹性微囊进行表面抗凝药物修饰。
3.根据权利要求2所述一种压力反应性药物控释系统，其特征在于：步骤（1）所述支架
材料选自具有生物相容性及可降解特性的合成高分子材料、半合成高分子材料、天然高分
子材料或采用生物工程方法获得的基因表达及修饰生物工程材料，或环糊精或碳纳米管或
石墨烯。
4.根据权利要求3所述一种压力反应性药物控释系统，其特征在于：所述合成高分子材
料选自：各种单聚物及所述单聚物的共聚物、聚酰胺、硅橡胶、聚丙烯酸树脂类、聚酯类；所
述半合成高分子材料选自：淀粉衍生物、聚氧乙烯蓖麻油、纤维素衍生物；所述生物工程材
料选自：多肽、蛋白质、多聚磷酸酯、核糖核酸、脱氧核糖核酸、多糖、脂质、磷脂、磷脂酰胆
碱、心磷脂、卵磷脂。
5.根据权利要求4所述一种压力反应性药物控释系统，其特征在于：所述单聚物选自：
聚乳...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱楚洪，刘歌，
申请(专利权)人：中国人民解放军第三军医大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50