持续释放制剂制造技术

本发明专利技术广泛涉及持续释放制剂领域。更具体地，本发明专利技术描述涉及用纯化的没食子酸酯对蛋白和／或肽进行制剂化的组合物和方法。在一个实例中，没食子酸酯是五没食子酰葡萄糖（ＰＧＧ），在另一实例中，没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯（ＥＧＣＧ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 本申请要求2004年4月23日提交的美国临时申请序列号60/565,247的优先权。专利
本专利技术广泛涉及持续释放制剂领域。更具体地，本专利技术描述涉及用纯化的没食子酸酯对蛋白和/或肽进行制剂化的组合物和方法。在一个实例中，没食子酸酯是五没食子酰葡萄糖(PentaGalloylGlucose，PGG)，其中没食子酸也称作3，4，5三羟基苯甲酸，在另一实例中，没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。背景为了实现蛋白或肽的体内连续送递，需要持续释放或持续送递制剂来避免重复施用的需要。持续药物送递的一种方法是通过微胶囊包封，其中活性成分包封在聚合物膜中以产生微粒。已经证明可以将生物活性或药学活性剂包封在生物相容性、生物可降解的壁形成材料如聚合物中，以提供持续或延迟的释放。在这些方法中，试剂或药物典型地是用搅拌器、振荡器或其它动力学混合技术溶解、分散或乳化在一种或多种含有壁形成材料的溶剂中。然后除去溶剂，导致形成包封试剂或药物的微粒。然后可以将这些微粒施用于患者。目前已经确立了作为肠胃外药物送递系统的载体的生物相容性和/或生物可降解的聚合物的重要性。要施用的含有活性剂的生物相容性、生物可降解的和相对惰性的物质如聚(丙交酯)(PLA)或聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)微球或膜通常利用持续释放装置(综述参见M.Chasin，Biodegradable polymers for controlled drug delivery.InJ.O.Hollinger Editor，Biomedical Applications of SyntheticBiodegradable Polymers CRC，Boca Raton，FL(1995)，pp.1-15；T.Hayashi，Biodegradable polymers for biomedical uses.Prog.Polym.Sci.194(1994)，pp.663-700；和Harjit Tamber，Pl Johansen，HansP.Merkle and Bruno Gander，Formulation aspects of biodegradablepolymeric microspheres for antigen delivery Advanced Drug DeliveryReviews，Volume 57，Issue3，10January2005，Pages357-376)。但是，设计活性剂的送递系统仍然存在很多挑战。所述送递系统的基本要求是使用的材料是肠胃外应用可接受的。如上文所提到的，需要使用的材料对于意欲重复施用的制剂是生物可降解的。另一个通常需要的质量是生物相容性材料应该是耐受良好的，生物降解应该产生无害的化合物，这些化合物可以从身体除去或整合到中间代谢中。通常用于制造肠胃外制剂的材料是有限的，并且对于肠胃外蛋白制剂仍然是短缺的。另一个需要的特性是释放包封的活性剂的足够良好的控制。通常重要的是在足够获得需要的效果并且避免过量浓度的有效时间窗内维持活性剂的浓度，所述过量浓度可能导致副作用或不适当的结果。用单片微粒作为施用后第一天内释放的活性剂的级份达到需要的释放动力学通常是困难的，通常取决于药物的加载水平。持续送递技术的另一个需要的特征，特别是当应用于大分子送递时，是在制造过程中维持活性剂的完整性。这通常是一个困难的挑战，因为大多数蛋白和肽药物的生物活性依赖于三维构象，该构象很容易被破坏。例如，用于制造控释肠胃外制剂的大多数聚合物在水中不溶解，因此蛋白或肽在包封步骤中暴露于有机溶解。与制造控释制剂相关的、可能破坏任何特定活性剂的完整性的其它不利胁迫是用于在连续相中形成聚合物液滴的高剪切力、暴露于聚合反应、高温和不利的低或高pH值。持续释放形式的另一个需要的特性是在释放过程中，在微粒内保持活性剂，特别是蛋白或肽的完整性。根据选择的释放持续时间，该阶段可以是几天到几个月。对于由PLGA形成的常规聚合物基质系统，在聚合物的生物降解过程中形成的酸性微环境可能在体外和体内温育过程中降解掺入其中的活性剂。现有技术描述了多种持续送递组合物和制备它们的方法，例如，美国专利US 5,916,597；5,019,400；5,922,253；和6,531,154。在很多情况下，掺入的活性剂从生物相容性和生物可降解聚合物中的体内释放最初是高或低的，因此在送递装置的寿命中是不均一的。此外，用聚合物进行的微胶囊包封容易提供从2周到9个月或更长时间的肽持续送递，而对于某些药物来说，需要较短期的送递谱。因此，本领域需要具有小于大约一周或两周的释放谱的持续释放组合物。专利技术概述本专利技术提供了包含稳定的持续释放复合物的药物组合物，所述复合物包含蛋白和/或肽和没食子酸酯，该组合物允许在施用复合物后在体内持续送递蛋白或肽。因此，本专利技术的复合物可以允许在小于大约1或2周的时间段中将药物活性肽连续送递给受试者。本专利技术的复合物是通过在使得形成复合物的条件下组合蛋白或肽和没食子酸酯形成的。在一种优选实施方案中，复合物是没食子酸酯和蛋白或肽的盐。复合物在水中是典型地难溶的，并且可以从多种水溶液中纯化。由于复合物是固体形式(如糊、颗粒、分泌或冻干物)，可以制备复合物，用于作为稳定的液体悬浮液或半固体分散体施用给受试者。在本专利技术的一种实施方案中，适用于与肽或蛋白形成复合物的基团是没食子酸酯。优选地，酯本身是通过没食子酸的酸基团与诸如糖的另一个化合物上的醇部分的连接而形成的。在一种具体实施方案中，没食子酸酯是五没食子酰基葡萄糖(PGG)，其中没食子酸也称作3，4，5-三羟基苯甲酸。在另一实施方案中，没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。专利技术详述本专利技术涉及包含持续释放复合物的组合物，所述复合物包含蛋白或肽和没食子酸酯，还涉及制备所述组合物的方法和使用所述组合物的方法。尽管没食子酸酯是公知的丹宁酸的成分，但是，还没有描述过如此处描述的用高度纯化的丹宁酸的成分如特定的没食子酸酯与肽和多肽制备盐，以产生持续释放的制剂。本专利技术的组合物的优点包括在控制的时间段中(如典型地小于大约1或2周)系统或局部送递复合物的肽或蛋白部分。也涉及送递更长的时间段。如此处用到的术语“蛋白”和“肽”理解为包含通过酰胺键连接的氨基酸的聚合物。典型地，肽包含少于约50个氨基酸，更典型地少于约30个氨基酸残基，甚至更典型地，少于约20个氨基酸残基。而蛋白典型地包含超过50个氨基酸，并且具有结构和生物活性。蛋白的生物活性可以是酶活性或可以是赋予构象改变的结合活性。这些术语意欲包括模拟蛋白或肽的成分的化学结构的类似物和衍生物。类似物的例子包括含有一个或多个非天然氨基酸的肽或蛋白。示例的衍生物包括含有氨基酸侧链、肽主链和/或经过衍生的氨基或羧基末端的肽或蛋白。适于本专利技术的制剂的肽包括但不限于enfuvirtide(由Trimeris和Roche以Fuzeon的商品名出售)、血管紧张素原、糊精、ACTH、肾素底物、杀菌肽A-蜂毒肽酰胺、杀菌肽B、爪蟾抗菌肽1、肾素抑制剂肽、铃蟾肽、骨钙蛋白、缓激肽、B1抑制剂肽、缓激肽肽拮抗剂，包括公开于2004年10月21日提交的美国专利申请No.10/972,236的缓激肽肽拮本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种持续释放组合物，包含蛋白或肽和纯化的没食子酸酯的纯化的复合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-4-23 60/565,247涵盖了权利要求范围内的所有等同改变。上文引用的每篇专利、申请和文章(此后称作“参考文献”)和其中引用或参考的每篇文件，包括此处引用的任何专利和/或申请的审批过程中引用的那些(“专利引用的文件”)，以及其中引用或任何参考文献和任何专利引用的文件中提到的任何制造商的说明书或分类目录，都在此引入作为参考。此外，本文中引用的所有文件，本文中引用的文件中引用或参考的所有文件，以及本文中或引入本文的任何文件中引用或提到的任何产品的制造商的说明或分类目录，在此引入作为参考。通过引入本文作为参考的文件或其中的任何教导可以用于实施本发明。引入本文作为参考的文件不被承认是现有技术。权利要求1.一种持续释放组合物，包含蛋白或肽和纯化的没食子酸酯的纯化的复合物。2.权利要求1的组合物，其中所述复合物是肽和没食子酸酯的盐。3.权利要求1的组合物，其中所述没食子酸酯选自五没食子酰葡萄糖(PGG)和表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。4.权利要求3的组合物，其中所述纯化的没食子酸酯是五没食子酰葡萄糖(PGG)。5.权利要求4的组合物，其中所述肽和PGG的盐在动物中具有1周的释放持续时间。6.权利要求4的组合物，其中所述肽和PGG的盐在动物中具有3周的释放持续时间。7.权利要求3的组合物，其中所述纯化的没食子酸酯是表儿茶素没食子酸酯(EGCG)。8.权利要求2、3或4的任意一项的组合物，其中所述肽是B1肽拮抗剂。9.权利要求8的组合物，其中所述肽选自i)DOrn Lys Arg Pro HypGly Cpg Ser Dtic Cpg；和ii)乙酰Lys Lys Arg Pro Hyp Gly Cpg Ser ...

【专利技术属性】
技术研发人员：MS戈登伯格，JH古，
申请(专利权)人：安姆根有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]