本发明专利技术涉及一种新型单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂及其制备方法。该制剂包含含药片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜。片芯中含有单硝酸异山梨酯、一般形式的渗透压活性物质、渗透活性物质的迟释型微丸、填充剂；半透性衣膜包括醋酸纤维素、致孔剂。本发明专利技术还涉及该控释制剂的制备方法。本发明专利技术最大的特点在于通过在片芯中添加有一定时滞的渗透活性物质的迟释型微丸，在释药后期补充泵室内的渗透压，促进药物进一步的释放，可满足泵室内末端释放残留不大于5％的制剂学要求，同时保证了药物的零级释放，血药浓度平稳，减少患者服用次数，提高了用药安全性、有效性及患者顺应性。
【技术实现步骤摘要】
单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂及其制备方法
本专利技术涉及一种用于治疗心绞痛的药物单硝酸异山梨酯的控释制剂，尤其涉及渗透活性物质迟释型微丸及该控释片的制备方法。
技术介绍
单硝酸异山梨酯为新一代的硝酸酯类抗心绞痛的药物，其可以扩张静脉强于动脉，减少心肌耗氧量，亦可舒张动脉血压以及可扩张冠脉血管，从而降低心脏射血阻力，改善心肌缺血，特别适用于冠心病、心绞痛患者的防治，是目前硝酸酯类药物中较有前途的品种之一。单硝酸异山梨酯口服吸收很快，30分钟后达到血药浓度的高峰，无肝脏首过效应，生物利用度高达100％，消除半衰期长，约5小时，代谢物无活性，肾脏为该药物的主要排泄途径，少量经胆汁排泄。单硝酸异山梨酯的上市制剂有普通制剂和缓释制剂，其中普通制剂每天需服用2-3次，血药浓度波动大，峰浓度过高，导致不良反应严重，而缓释制剂虽减少了给药次数，但由于其非恒速释药，药物的释放和吸收速率又会受到患者体内胃肠液等因素的影响，因此其血药浓度的波动依然较大，有效作用时间和副作用的大小因人而异，具有不可控性。因此开发稳定释药的单硝酸异山梨酯控释制剂是很有必要的。而渗透泵制剂便可以达到零级释药的效果，单硝酸异山梨酯适合制成渗透泵控释片，可长时间维持有效的血药浓度，且血药浓度波动较小，副作用小，个体差异小，患者顺应性好。渗透泵片的药物释放百分率的基本影响因素是片芯组成，其中产生主要渗透压的渗透压活性物质更为重要。单室渗透泵片制备简单，但存在着一个问题：随着释药进程的推进，半透膜内外的渗透压差逐渐减少，释药动力逐渐下降，导致室内药物释放不完全，末端残留约10％左右的药物。
技术实现思路
：本专利技术的目的是提供一种可以使泵室内药物的末端残留少于5％的单硝酸异山梨酯控释制剂，它含有有效量的单硝酸异山梨酯及一种或多种药学上可接受的辅料。本专利技术的一个特点是制备了迟释型渗透活性物质微丸，并将其加入片芯中，因此片芯中便含有两种形式的渗透活性物质，一种为与药物及其他辅料混合在一起制粒的普通形式的渗透活性物质，另一种便是该迟释型微丸形式。该迟释型微丸主要在释药后期释放出适量的渗透压活性物质，来补充减小的渗透压动力，从而进一步推动后期的药物释放。本专利技术的另一目的是提供了渗透活性物质迟释型微丸和新型单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂的制备方法。本专利技术的单硝酸异山梨酯的控释制剂包含含有渗透活性物质的迟释型微丸的含药片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜。所述渗透活性物质迟释型微丸丸芯组成为：渗透活性物质8-20mg/片填充剂3-10mg/片渗透活性物质与填充剂的质量比例8∶2-5∶5所述的微丸隔离层包衣液组成为：隔离层成膜材料3％-6％(质量体积比，g/ml)所述微丸控释层包衣液组成为：控释层成膜材料8％-15％(质量体积比，g/ml)增塑剂15-30％(质量比，g/g)抗粘剂40-60％(质量比，g/g)所述片芯处方的组成为：单硝酸异山梨酯30-60mg/片渗透活性物质迟释型微丸10-20mg/片渗透压活性物质(一般形式)10-30mg/片填充剂适量所述半透性控释衣膜包衣液的组成为：成膜材料2％-5％(质量体积比，g/ml)致孔剂18％-25％(质量比，g/g)所述迟释型微丸的填充剂为蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素的一种或多种。所述迟释型微丸的隔离衣的成膜材料有羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或多种。所述迟释型微丸的控释层的成膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或多种；增塑剂有柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三酯、丙二醇中的一种或多种；抗粘剂有滑石粉、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁中的一种或多种。所述迟释型微丸中及片芯中内加的渗透活性物质有山梨醇、乳糖、葡萄糖、氯化钠、氯化钾中的一种或多种。所述的片芯中填充剂有淀粉及其衍生物、微晶纤维素、乳糖中的一种或多种。所述的片芯外的半透膜包衣材料有醋酸纤维素、欧巴代CA、乙基纤维素、聚乙烯、丙烯酸树脂中的一种或多种；所述的致孔剂有聚乙二醇400、聚乙二醇6000、羟丙甲纤维素、山梨醇中一种或多种；所述的增塑剂有柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三酯、丙二醇中的一种或多种。其他辅料包括微丸中用到的粘合剂、片剂中用到的粘合剂可选择用水、不同浓度的乙醇水溶液、糖浆、不同浓度的聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液：润滑剂可选择滑石粉、硬脂酸镁或氢氧化铝；溶解包衣材料的溶剂可选择用乙醇、甲醇、水、丙酮。所述的渗透活性物质迟释型微丸的制备方法为：渗透活性物质和填充剂分别过80目筛，将原辅料过60目筛混合均匀，制软材，挤出滚圆，于40℃干燥24小时，筛取24-30目之间的微丸进行包衣；将隔离层包衣材料溶于乙醇和水的混合物中，用流化床对微丸进行包衣，隔离层包衣结束后，于40℃干燥3小时；将抗粘剂和增塑剂加入水中，用高速剪切匀化机匀化10min后慢慢倒入尤特奇水分散体中，将经40目筛过滤的混悬液对微丸进行二次包衣，结束后于40℃老化5小时。所述的单硝酸异山梨酯控释制剂的制备方法为：单硝酸异山梨酯与辅料过80目筛，将原辅料过60目筛混合均匀，湿法制粒，颗粒与迟释型微丸混合均匀，压片；将半透膜包衣材料、致孔剂按比例溶于丙酮与水的混合物中，对片芯进行包衣，增至所需厚度，于40℃固化8小时。本专利技术的优点是：减少给药次数，提高病人依从性，血药浓度平稳，降低不良发应，同时使泵室内药物的末端残留减少，释药更完全。附图说明图1为实例1中渗透活性物质迟释型微丸的12小时的释药百分数-时间曲线图2为实例2中渗透活性物质迟释型微丸的12小时的释药百分数-时间曲线图3为实例3中渗透活性物质迟释型微丸的12小时的释药百分数-时间曲线图4为实例1的新型单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂体外累积12小时释药百分数-时间曲线。图5为实例2的新型单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂体外累积12小时释药百分数-时间曲线。图6为实例3的新型单硝酸异山梨酯微孔渗透泵控释制剂体外累积12小时释药百分数-时间曲线。具体实施方式下述实施例进一步介绍和阐述本专利技术.实施例1渗透活性物质迟释型微丸丸芯处方(1000片)：葡萄糖10.27g微晶纤维素4.40g丸芯的制备工艺：葡萄糖和微晶纤维素分别过80目筛，再将其过60目筛混合均匀，水做粘合剂制软材，挤出滚圆，于40℃干燥24小时，筛取24-30目之间的微丸。微丸隔离层包衣液的处方组成(包衣增重10.0％)：HPMC2g乙醇36ml水4ml隔离衣的包衣工艺：取丸芯置于流化床中，调节进风温度至35℃，鼓风频率30.50HZ，将HPMC缓缓加入乙醇水溶剂中，待澄清透明后作为隔离层包衣液，将此包衣液用蠕动泵以底喷的方式0.6ml/min，泵入雾化室雾化包衣(物化压力为0.04MPa)，包衣完成后放置40℃烘箱中干燥3小时以备进行控释层的包衣。微丸控释层包衣液处方组成(包衣增重15.0％)：控释衣的包衣工艺：将滑石粉和柠檬酸三乙酯加入水中，用高速剪切匀化机匀化10min，将滑石粉混悬液慢慢倒入尤特奇水分散体中，同时用普通搅拌机搅拌，将混悬液用40目筛过滤。取已包裹隔离衣的微丸于流化床中，调节进风温度为30℃，鼓风频率为30.50HZ，将配制好的控释衣包衣液用蠕动泵以0.5ml/min的速度泵入雾化室雾化包衣(物化压力为0.04M本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种单硝酸异山梨酯的控释制剂，其特征在于：该制剂包含含有渗透活性物质的迟释型微丸的含药片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜。其中，渗透活性物质迟释型微丸丸芯的组成为：渗透活性物质 8‑20mg/片填充剂 3‑10mg/片渗透活性物质与填充剂的质量比例 8∶2‑5∶5微丸隔离层包衣液组成为：隔离层成膜材料 3％‑6％(质量体积比，g/ml)微丸控释层包衣液组成为：控释层成膜材料 8％‑15％(质量体积比，g/ml)增塑剂 15‑30％(质量比，g/g)抗粘剂 40‑60％(质量比，g/g)含药片芯包含以下成分：半透性控释膜包衣液的组成为：半透膜成膜材料 2％‑5％(质量体积比，g/ml)致孔剂 18％‑25％(质量比，g/g)
【技术特征摘要】
1.一种单硝酸异山梨酯的控释制剂，其特征在于：该制剂包含含有渗透活性物质的迟释型微丸的含药片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜；其中，渗透活性物质迟释型微丸丸芯的组成为：渗透活性物质8-20mg/片填充剂3-10mg/片渗透活性物质与填充剂的质量比例8∶2-5∶5微丸隔离层包衣液组成为：隔离层成膜材料3％-6％，质量体积比，g/ml微丸控释层包衣液组成为：控释层成膜材料8％-15％，质量体积比，g/ml增塑剂15-30％，质量比，g/g抗粘剂40-60％，质量比，g/g含药片芯包含以下成分：半透性控释膜包衣液的组成为：半透膜成膜材料2％-5％，质量体积比，g/ml致孔剂18％-25％，质量比，g/g。2.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯控释制剂，其特征在于：所述迟释型微丸的填充剂为蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素的一种或多种。3.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯控释制剂，其特征在于：所述迟释型微丸的隔离衣的成膜材料有羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇中的一种或多种。4.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯控释制剂，其特征在于：所述迟释型微丸的控释层的成膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂中的一种或多种；增塑剂有柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油三酯、丙二醇中的一种或多种；抗粘剂有滑石粉、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸镁中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯控释制剂，其特征在于：所述迟释型微丸中及片芯中...
【专利技术属性】
技术研发人员：王柏，吴作敏，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。