卡维地洛包合物渗透泵型控释制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种卡维地洛包合物渗透泵型控释制剂及其制备方法。该制剂包含含药片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜及表面的单个释药小孔。含药片芯包括治疗量的卡维地洛与环糊精制得的包合物、渗透压活性物质、助悬剂、助溶剂、填充剂；半透性控释衣膜包括醋酸纤维素、增塑剂和致孔剂。本发明专利技术还涉及该控释制剂的制备方法。本发明专利技术通过采用β-环糊精及其衍生物制备包合物的方法，以提高难溶性药物卡维地洛的溶解度，从而提高其生物利用度。本发明专利技术的卡维地洛渗透泵型控释制剂中药物符合零级释放过程，药物释放较完全，血药浓度平稳，减少了患者服药次数，提高了安全性、有效性及患者顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种用于治疗高血压、心力衰竭等疾病的β受体阻滞剂药物卡维地洛的控释制剂，尤其涉及其包合物制备方法及其控释片制备方法。
技术介绍
卡维地洛是无内在拟交感活性的非选择性第3代β受体阻滞剂，兼有α !受体阻滞作用。同时，卡维地洛具有扩张血管、膜稳定、抗氧化、神经体液的拮抗等多种药理作用。国外的临床对比治疗资料表明，本品对原发性高血压、心力衰竭、局部缺血性心脏病等均有独特的疗效，有广阔的应用前景。卡维地洛难溶于水，口服给药吸收迅速，口服后一小时达血药峰浓度，有明显首过效应，绝对生物利用度为25%~35%，主要经肝细胞色素Ρ450 (CYP) 2D6、2C9和3A4酶代谢，代谢物主要通过胆道由粪便排出，少量经尿液排泄，清除半衰期约2~8小时。卡维地洛亲脂性强，溶解度小且溶出度差，导致卡维地洛生物利用度低。为了克服这些缺点，国内外开展了很多卡维地洛的剂型研发工作，如卡维地洛固体分散体控释制剂，卡维地洛环糊精包合物，卡维地洛口服混悬剂及卡维地洛缓释制剂等。目前，国内外上市的产品除了葛兰素史克公司开发的磷酸卡维地洛缓释胶囊(Coreg CR)外，其余均为普通制剂，一日需服药数次，而研究表明只有一小部分病人能够长时间持续用药。因此，开发能稳定释药，提高药物生物利用度，并提高患者顺应性的控释剂型，具有显著的临床意义。
技术实现思路
本专利技术的目 的是提供一种卡维地洛的控释制剂，它含有有效量的卡维地洛及一种或多种药学上可接受的辅料。本专利技术提供了一种以渗透压为主要释药动力的卡维地洛控释制剂，包括包合物的制备、含药片芯、包裹片芯的半透性控释衣膜及控释片表面的单个释药小孔。本专利技术的再一目的是提供卡维地洛控释制剂的制备方法。本专利技术的目的可以通过下面的方法实现:本专利技术卡维地洛控释制剂包含含有卡维地洛环糊精包合物的药物片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜及表面的单个释药小孔。所述包合物组成为:卡维地洛5-30mg/片包合材料25mg_110mg / 片卡维地洛与包合材料的摩尔比例 1:0.1-1:5所述片芯处方组成为:卡维地洛包合物50_140mg/片渗透压活性物质60_100mg/片助悬剂60_115mg/片增溶剂40_75mg/片填充剂适量所述半透性控释包衣液组成为:醋酸纤维素2-5% (质量体积比，g / ml)致孔剂 18-30% (质量比，g/g)增塑剂12 — 17% (质量比，g/g)所述包合材料选用甲基化一环糊精、羟丙基—环糊精、磺丁基醚一 β -环糊精、羧甲基环糊精，优选磺丁基醚一 β —环糊精。所述渗透压活性物质为乳糖、果糖、山梨醇、甘露醇、氯化钠中的一种或多种，优选乳糖。所述助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波普中的一种或多种，优选聚乙烯吡咯烷酮；增溶剂为吐温-80、胆酸钠、十二烷基硫酸钠、酒石酸、聚氧乙烯蓖麻油酸酯中的一种或多种，优选酒石酸。所述致孔剂为羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、聚乙二醇6000、山梨醇中的一种或多种，优选聚乙二醇400。其他辅料包括片剂中用到的粘合剂、润滑剂及溶解包衣材料的溶剂。粘合剂可选用不同浓度的乙醇水溶液、糖浆；润滑剂可选用滑石粉、硬脂酸镁或氢氧化铝；溶剂可选用甲醇、水、丙酮。`所述卡维地洛包合物制备方法如下:取卡维地洛与包合材料适量，分别用适当的溶剂超声至溶解完全，将溶有卡维地洛的溶剂倒入装有包合材料溶液的容器中，于30~60°C条件下超声30~50min，于60~80°C条件下旋转蒸发，所得固体置于40~50°C条件下干燥12~24h。干燥产物经研磨，过80目筛即得到本专利技术的卡维地洛包合物。所述卡维地洛控释制剂的制备方法为:将卡维地洛包合物与其余辅料混合均匀，湿法制粒，IOmm冲头压制片芯,包控释衣膜,药片单侧激光打孔，孔径为0.2mm-1.2mm。本专利技术的优点是:一天仅需服药一次，血药浓度平稳，生物利用度高，副作用小，24小时内呈现零级释药特性。该制剂的释放不受释放介质、PH等影响。【附图说明】图1为实施例1的卡维地洛包合物渗透泵型控释制剂的体外累积24小时释药百分数一时间曲线。图2为实施例2的卡维地洛包合物渗透泵型控释制剂的体外累积24小时释药百分数一时间曲线。图3为实施例3的卡维地洛包合物渗透泵型控释制剂的体外累积24小时释药百分数一时间曲线。【具体实施方式】下述实施例进一步介绍和阐述本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。实施例1卡维地洛包合物处方(1000片):卡维地洛20g 磺丁基醚-β-环糊精105g包合物制备工艺:将卡维地洛与磺丁基醚一 β —环糊精采用超声法制备成包合物，所得包合物在40~50°C条件下干燥12h，所得固体经研磨，过80目筛即得。片芯处方组成(1000片):卡维地洛包合物125g乳糖80gPEO70g酒石酸60gPVP15g微晶纤维素IOg制备工艺:将卡维地洛包合物与其余辅料过60目筛混合均匀，加入无水乙醇制软材，20目筛制粒，湿颗粒于40°C条件下干燥3~4小时，18目筛整粒，加入处方量的滑石粉或硬脂酸镁混合均匀，用IOmm冲头压制成片芯。包衣液处方组成(包衣增重7.2% ):醋酸纤维素7.5gPEG4001.8278g邻苯二甲酸二乙酯1.125g丙酮270ml水30ml配制工艺:将处方量的醋酸纤维素、PEG400、邻苯二甲酸二乙酯溶于丙酮与水的混合物中，对片芯进行包衣，增重至所需厚度，于40°C条件下固化12小时，在包衣膜表面激光打孔，孔径为1.0mm。实施例2卡维地洛包合物处方组成(1000片):卡维地洛20g 磺丁基醚一环糊精105g片芯处方组成(1000片): 卡维地洛包合物125g乳糖85g PEO70g 酒石酸60g PVP15g 微晶纤维素5g包衣液处方组成(包衣增重7.35% ):醋酸纤维素7.5gPEG4001.914g邻苯二甲酸二乙酯1.125g丙酮270ml水30ml根据实施例1的卡维地洛包合物处方与片芯制备方法制备本实施例的包合物与片芯，根据包衣液处方，按常规薄膜包衣的方法和实施例1相同的固化方法和打孔方法制备本实施例的卡维地洛包合物渗透泵片成品。实施例3卡维地洛包合物处方(1000片):卡维地洛20g 磺丁基醚-β-环糊精 105g片芯处方组成(1000片):卡维地洛包合物125g`乳糖75gPEO70g`酒石酸60gPVP15g微晶纤维素〗5g包衣液处方组成(包衣增重7.35% ):醋酸纤维素7.5gPEG4002.0535g邻苯二甲酸二乙酯1.125g丙酮270ml水30ml根据实施例1的卡维地洛包合物处方与片芯制备方法制备本实施例的包合物与片芯，根据包衣液处方，按常规薄膜包衣的方法和实施例1相同的固化方法和打孔方法制备本实施例的卡维地洛包合物渗透泵片成品。释放度测定:照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第一法)，以脱气处理的盐酸(9 — 1000)900ml为溶出介质，测定温度为(37±0.5°C )，转速为每分钟100转，依法操作，分别于1、2、4、6、8、12、16与24h时分别取溶液5ml，经0.45 μ m微孔滤膜过滤，同时补加相同温度、相同体积的溶出介质。分别精密量取续滤液适量，适当稀释后按照紫外-分光光度法(中国药典2010年版二部本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卡维地洛的控释制剂，其特征在于：该制剂包含含有卡维地洛环糊精包合物的含药层片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜及控释片表面的单个释药小孔，其中，?卡维地洛环糊精包合物的组成为：?卡维地洛????????????????????????5?30mg／片?包合材料????????????????????????25mg?110mg／片?卡维地洛与包合材料的摩尔比例????1：0.1?1：5?含药层片芯包含以下成分：?半透性控释衣膜包衣液组成为：?醋酸纤维素??2?5％(质量体积比，g／ml)?致孔剂??????18?30％(质量比，g／g)?增塑剂??????12?17％(质量比，g/g)。?FSA0000098998780000011.tif

【技术特征摘要】
1.一种卡维地洛的控释制剂，其特征在于:该制剂包含含有卡维地洛环糊精包合物的含药层片芯、包裹在片芯外的半透性控释衣膜及控释片表面的单个释药小孔，其中， 卡维地洛环糊精包合物的组成为: 卡维地洛5-30mg /片 包合材料25mg-110mg /片 卡维地洛与包合材料的摩尔比例 1:0.1-1:5 含药层片芯包含以下成分:卡维地洛包合物50-140mg/片渗透压活性物质60-100mg/片助悬剂60-115mg/片增溶剂40-75mg/片 填充剂适量 半透性控释衣膜包衣液组成为: 醋酸纤维素2-5% (质量体积比，g / ml) 致孔剂 18-30% (质量比，g / g) 增塑剂 12-17% (质量比，g/g)。2.根据权利要求1所述的卡维地洛控释制剂，其特征在于:其中所述包合材料为甲基化-β-环糊精、羟丙基一 β —环糊精、磺丁基醚一 β —环糊精、羧甲基一 β —环糊精中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的卡维地洛控释制剂，其特征在于:其中所述渗透压活性物质为乳糖、果糖、山梨醇、甘露醇、氯化钠中的一种或多种。4.根据权利要求3所述的卡维地洛控释制剂，其特征在于:其中所述助悬剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、海藻酸钠、羧甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：王柏，徐佼，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：