鲁棒性控释制剂制造技术

本发明专利技术涉及形成以下组分的低粘度混合物的组合物：a.至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；b.至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：i.包括多于50％磷脂酰乙醇胺的极性头部基团，和ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；c.至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；其中任选地至少一种生物活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中所述预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。本发明专利技术还涉及包括施用这样的组合物的治疗方法，且涉及包含制剂的预填充施用装置和药盒。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】鲁棒性控释制剂领域本专利技术涉及包括脂质的制剂前体(预制剂)，制剂前体(预制剂)在暴露于水或含水介质例如体液时自发地经历至少一次相变，由此形成任选地是生物粘附的控制释放基质。背景许多生物活性剂包括药品、营养物、维生素等都具有“功能窗”。也就是说，当这些生物活性剂的浓度超过一定范围时可以观测到其具有生物学活性。当在身体适当部分中的浓度(例如，局部地或血清浓度所指示的)落到一定水平以下时，这些生物活性剂就不会产生有益的效果。类似地，通常会有一个上限浓度，当高于该浓度时，浓度再增加也不会产生进一步的益处。在一些情况下，增加浓度至特定水平之上会导致不希望的或甚至危险的效应。一些生物活性剂具有较长的生物半衰期和/或较宽的功能窗，因此可偶尔施用而能在较长的时间里(例如6小时到数天)维持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率较高和/或功能窗较窄，因此为了在该功能窗内维持生物浓度就需要较小量的定期的(或甚至连续的)剂量。当期望进行非口服途径施用(例如肠胃外施用)时，达到上述要求是特别困难的。此外，在一些情况下，例如在植入物(例如关节置换或口腔植入体)的装配中，对于重复施用来说，期望作用的位置可能无法保持一直是易于接近的。在这种情况下，单次施用必须使活性剂在需要活性的整个时间段里保持在治疗水平。此外，持续的活性在由制剂提供身体抚慰或屏障性质的位置处是重要的。在这样的情况下，生物学效果可以通过例如分离生物学组织与一些不期望的剂或环境、或通过在组织和其围绕物之间提供抚慰界面来提供。当组合物提供这样的屏障或界面性质，无论是包括″药物″类型活性剂还是不包括″药物″类型活性剂，如果组合物足够不变以允许在施用之间的合理的时间段，这是优势。已经使用和提出了不同方法来用于生物活性剂的缓释。这些方法包括缓释口服组合物例如包衣片，设计成逐渐吸收的制剂例如透皮贴剂，以及缓释植入物，例如植入到皮肤下的“条状物(stick)”。一种已经提出的逐渐释放生物活性剂的方法称作“贮库(depot)”注射。在该方法中，将生物活性剂和载体配制在一起，以在数小时、数天、数周或甚至数月里提供活性剂的逐渐释放。这些方法通常基于逐渐降解和/或分散在身体中的降解基质来释放活性剂。已确定的最常用的贮库注射法是应用聚合物贮库体系。其典型地是生物可降解的聚合物例如聚(乳酸)(PLA)和/或聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)，其形式可以是在有机溶剂中的溶液、与引发剂混合的预聚物、包封的聚合物颗粒或聚合物微球。该聚合物或聚合物颗粒包埋有活性剂，并且通过缓慢扩散和/或当基质被吸收时，其逐渐降解释放出活性剂。这些体系的例子包括在US4938763、US5480656和US6113943中描述的那些，其可以导致在至多数月的时间里递送活性剂。然而，这些体系却有很多局限性，包括制造复杂和难以消毒(特别是微球)。乳酸和/或乙醇酸在注射位点释放而引起的局部刺激也是一个显著的缺点。而且，从粉末前体制备注射剂量也是一个十分复杂的程序，需要在例如通过注射施用至受试者之前重建体系。从药物递送的观点来看，聚合物贮库组合物也有如下的缺点：其仅能接受相对较低的药物负载量并具有“突发/滞后”释放曲线。聚合物基质，特别是作为溶液或预聚物使用时，其性质会导致当第一次施用组合物时药物初始时的突发释放。然后在一段时间里缓慢释放，同时基质开始降解，最后释放速率增加达到所希望的持续特征。该突发/滞后的释放曲线会导致施用后活性剂的体内浓度立即突然高于功能窗，然后在滞后期回落到功能窗的底部，然后才能达到持续的功能浓度。明显，从功能和毒理学的观点来看，该突发/滞后曲线是不希望有的，并且可能是危险的。它也会限制平衡浓度，由于在“峰值”点处的不良作用的危险而应该预防。以前的贮库体系是为了解决突释的问题。特别是，如US6113943和US6630115所述，已经提出使用水解的聚乳酸和包埋聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物来提供“低突发释放”的聚合物体系。这些体系提供了改善的曲线，但是仍然有突发/滞后效应，它们也没有解决其它问题，例如使用聚合物产生酸性降解产物而引起的刺激作用。一种作为替代方案的更确定的基于聚合物的贮库体系是使用包含液晶相的基于脂质的缓释基质。该类型的体系已经在例如US5151272和WO2005/117830中被提出。这样的组合物具有许多优点且是潜在地高度有效的，但在一些情况下，具有相比于已知文献中提出的那些组合物，是甚至更耐久的、更耐化学和/或酶促降解和/或更物理鲁棒性的基于脂质的组合物可以是有利的。在两亲分子(例如，脂质)/水、两亲分子/油和两亲分子/油/水相图中非层状相在某些区中的形成是一种众所周知的现象。这些相包括非层状液晶相例如立方形P、立方形D、立方形G、立方形胶束和六角形相，后者在分子水平是流体但是显示出了显著的长程的有序性，和L3相，它包含双层多重互联的双连续网络，该双层网络是非层状的，但缺乏液晶相的长程的有序性。根据两亲分子片或层的平均曲率，这些相可描述成是正常的(朝向非极性区的平均曲率)或反向的(朝向极性区的平均曲率)。对特定组分的自发的或优选的曲率的认识允许关于将在含水混合物形成哪些结构或将能够通过含水混合物中的两亲分子形成哪些结构的某些预测度。然而，特别地，当考虑两亲分子的混合物时，相结构的确切性质和组合物的物理性质将大大地取决于组分彼此之间和/或组分与溶剂和混合物的其他组分之间的具体的相互作用。通过某些两亲分子及其混合物形成的非层状液晶相和L3相是热力学上稳定的体系。也就是说，它们不是简单地会分离和/或重新形成层、层状相或类似物的亚稳态，而是液体/溶剂混合物的稳定热力学形式。使用液晶相开发脂质贮库制剂的早期努力，如在例如US5151272和US5807573中，在一些情况下在递送方面可以是有效的，但它们的性能在其他关键性质方面是较不理想的。特定地，立方形液晶相的性质是相对较粘稠的。这使得应用标准注射器有困难，还可能对患者有害，并且使得过滤灭菌变得不可能，因为组合物不能通过必需的细孔膜。WO2005/117830，例如，提供具有低粘度以便改进制造、处理和用标准注射器施用的简易性，允许无菌过滤和减轻在向患者注射时的疼痛的改进体系。然而，对于长期贮库制剂和/或对于具有保护或抚慰性质的制剂(例如用于例如口服应用的表面涂层制剂)，至关重要的性质与通过预制剂在例如含水体液的存在下形成的凝胶对化学的和/或机械的降解的鲁棒性相关，化学的和/或机械的降解例如，通过内源性表面活性剂(表面活性剂)、脂质降解酶和/或物理分解的侵蚀/碎裂/溶解。本专利技术人现已证实，提供包含特定的两亲组分、生物可耐受的溶剂和任选的至少一种生物活性剂，尤其是在低粘度相例如分子溶液中的预制剂，产生具有大大改进的机械的和/或化学/酶促鲁棒性的预制剂。此外，预制剂保留先前脂质贮库体系的许多或全部优点，即，其是易于制备的，可进行无菌过滤的，它具有低粘度(允许容易的且疼痛较少的施用)，允许结合入高水平的生物活性剂(从而允许使用较少量的组合物)和/或形成所期望的具有可控制的“突释”或“非突释”特征的体内非层状贮库组合物。还可以保留组合物的保护的和/或抚慰性质方面的优点。还可由无毒的、生物可耐受的和生物可降解的材料形成组合物。由于其对来自通过物理和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含以下组分的低粘度非液晶混合物的预制剂：a.至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；b.至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；c.至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；其中任选地至少一种生物活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中所述预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.05 US 61/566,8511.一种包含以下组分的低粘度非液晶混合物的预制剂：a.至少一种二酰基甘油和/或至少一种生育酚；b.至少一种磷脂组分，其包括具有以下的磷脂：i.极性头部基团，其包括多于50％磷脂酰乙醇胺，和ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度；其中所述磷脂组分b)包括多于50％PE；c.至少一种生物相容的、含氧的、低粘度的有机溶剂；以及任选的d.按组分a)+b)+c)+d)的重量计至多20重量％的至少一种极性溶剂；具有按重量计在60∶40和20∶80之间的a)与b)的比率；具有基于组分a)+b)+c)+d)的重量大于或等于70％的a)+b)总水平；其中任选地至少一种生物活性剂溶于或分散于所述低粘度混合物中；且其中所述预制剂在与含水流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构。2.根据权利要求1所述的预制剂，其中存在所述至少一种生物活性剂。3.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述液晶相结构是反六角形相结构或反立方形相结构或其混合物。4.根据权利要求3所述的预制剂，其中所述液晶相结构选自H2、I2或其混合物。5.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述二酰基甘油组分包含极性头部基团和非极性尾部基团，并且其中所述非极性尾部基团各自独立地基本上由不饱和的C18基团组成。6.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分a)基本上由至少一种生育酚组成。7.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分a)基本上由GDO和生育酚的混合物组成。8.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分b)选自磷脂酰乙醇胺，或磷脂酰乙醇胺与选自以下物质中的至少一种的混合物：磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇和鞘磷脂。9.根据权利要求8所述的预制剂，其中所述磷脂酰胆碱选自SPC和/或DOPC。10.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少75％PE。11.根据权利要求10所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少80％PE。12.根据权利要求11所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少90％PE。13.根据权利要求12所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括基本上100％PE。14.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括基本上由100％磷脂酰乙醇胺组成的具有极性头部基团的磷脂。15.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)还包括至少一种具有以下的磷脂：i.极性头部基团，其包括至少90％磷脂酰胆碱，和ii.两个酰基链，每个酰基链独立地具有16至20个碳，其中至少一个酰基链在碳链上具有至少一个不饱和度，且在两个碳链中具有不多于四个不饱和度。16.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少10％PC。17.根据权利要求16所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少20％PC。18.根据权利要求17所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)包括至少30％PC。19.根据权利要求16所述的预制剂，其中所述PC为SPC、DOPC或其混合物。20.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分b)包括多于50％PE和小于50％PC。21.根据权利要求20所述的预制剂，其中组分b)包括51％PE和49％PC。22.根据权利要求20所述的预制剂，其中组分b)包括70％PE和30％PC。23.根据权利要求20所述的预制剂，其中组分b)包括80％PE和20％PC。24.根据权利要求20所述的预制剂，其中组分b)包括90％PE和10％PC。25.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述磷脂组分b)与在36至40℃的范围内的温度下的过量的水接触形成六角形相。26.根据权利要求1或2所述的预制剂，所述预制剂在20℃下具有1至1000mPas的粘度。27.根据权利要求1或2所述的预制剂，所述预制剂具有分子溶液L2和/或L3相结构。28.根据权利要求1或2所述的预制剂，所述预制剂具有按重量计在40∶60至60∶40之间的a)与b)的比率。29.根据权利要求1或2所述的预制剂，所述预制剂具有按组分a)+b)+c)的重量计4至30％的组分c)。30.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分c)选自醇、酮、酯、醚、酰胺、亚砜及其混合物。31.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分c)包括乙醇、NMP或其混合物。32.根据权利要求1或2所述的预制剂，所述预制剂另外包含按a)+b)的重量计至多10％的荷电两亲分子。33.根据权利要求1或2所述的预制剂，所述预制剂具有按组分a)+b)+c)的重量计0.1-10重量％的所述活性剂。34.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述极性溶剂具有在25℃下测量的至少28的介电常数。35.根据权利要求34所述的预制剂，其中所述极性溶剂具有在25℃下测量的至少30的介电常数。36.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分d)包含水或丙二醇或其混合物。37.根据权利要求36所述的预制剂，其中组分d)由水或丙二醇或其混合物组成。38.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分d)包含至少2％水。39.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分d)以按重量计1.2至20％的水平存在。40.根据权利要求39所述的预制剂，其中组分d)以按重量计2至20重量％的水平存在。41.根据权利要求40所述的预制剂，其中组分d)以按重量计5至18重量％的水平存在。42.根据权利要求41所述的预制剂，其中组分d)以按重量计8至15重量％的水平存在。43.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分c)包括至少一种生物相容的、有机单醇溶剂。44.根据权利要求43所述的预制剂，其中所述单醇溶剂是选自由乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物组成的组的至少一种。45.根据权利要求44所述的预制剂，其中所述单醇溶剂是乙醇。46.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组分c)包含NMP或NMP和乙醇的混合物。47.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以小于或等于按重量计30％的总水平存在。48.根据权利要求47所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以小于或等于按重量计25％的总水平存在。49.根据权利要求48所述的预制剂，其中组合的组分c)和d)以15-20重量％的总水平存在。50.根据权利要求1或2所述的预制剂，其中所述活性剂选自药...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗雷德里克·蒂贝里，马库斯·约翰松，
申请(专利权)人：卡穆鲁斯公司，
类型：发明
国别省市：瑞典;SE