含有伊沙贝比隆的肠衣珠粒及其制备制造技术

本发明专利技术关于含有依莎贝比隆（Ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）的肠衣珠粒，该化合物具有以下结构式。本发明专利技术还公开包含许多肠衣珠粒的胶囊。此外，本发明专利技术还公开制备肠衣珠粒的方法以及使用肠衣珠粒治疗癌症与其它增殖疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术关于含有伊沙贝比隆(Ixabepilone)的肠衣珠粒。提供一种制备肠衣珠粒的方法。本专利技术还提供一种使用肠衣珠粒治疗癌症或其它增殖性疾病的方法。
技术介绍
伊沙贝比隆为下式所示的大环化合物 伊沙贝比隆具有类似TAXOL的微管稳定作用(microtubule-stabilizing effect)，因此，对迅速增殖细胞具有细胞毒性，诸如，发生于癌症与其它增殖性细胞疾病的迅速增殖(参见Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，Vol.35，No.13/14，1996和D.M.Bollag，Exp.Opin.Invest.Drugs，6(7)867-873，1997)。但是，伊沙贝比隆在可用于治疗患者疾病之前必须先经调制成可对患者给用的药物组合物；举例而言，调制成适合用于经口、经黏膜(例如，经鼻、舌下、阴道内、颊或直肠)、非经肠(例如，经皮下、静脉内、弹丸注射、肌肉内或经动脉内)或经皮给药的剂型。因为口服制剂相较于其它制剂而言更为方便及容易给用，所以，优先使用口服制剂。而且，口服给药可避免非经肠给药所致的痛苦与不舒服。口服给药是患者的优先选择，因而可获得较佳的患者用药服从性。口服涉及伊沙贝比隆通过胃(伊沙贝比隆暴露于低pH值的胃酸)，然后进入小肠内(在此，伊沙贝比隆被吸收至血流中)。通过胃的时间为约2小时。胃的pH值为约1-3。小肠(其包括十二指肠、空肠和回肠)的pH值在约5-7.2范围内。但是，伊沙贝比隆是酸不稳定的，在pH值为7-8.5范围内的水溶液中的稳定性最高。因此，伊沙贝比隆在水溶液中易于降解，分解或去活性，尤其是在诸如胃中所见的酸性溶液中。口服给药时，伊沙贝比隆的生化稳定性决定于使伊沙贝比隆通过胃期间内所面临酸性条件下的损失最小化。美国专利6576651号公开一种口服给用伊沙贝比隆的方法。此方法包括口服给用伊沙贝比隆，以及口服给用一种或多种药学上可接受的酸中和缓冲剂。酸中和缓冲剂可于给用伊沙贝比隆之前，同时或之后给用。所公开的方法使得伊沙贝比隆可以给用至哺乳动物且同时减低或避免伊沙贝比隆被胃肠系统，尤其是胃内的胃酸所降解，分解或去活化。但是，提高胃的pH值会导致胃不舒服与不消化。此外，肿瘤患者经常必须服用其它药物，其中某些药物在碱性胃部条件下并不合宜。所需的是一种口服剂型以及一种不需中和胃酸的口服给用伊沙贝比隆的方法。一种避免伊沙贝比隆与胃液接触的方法是将伊沙贝比隆颗粒包在肠衣内。伊沙贝比隆通常被制为细粉且在包覆肠衣前，伊沙贝比隆的微细颗粒必须经粒化以制备含药物的较大颗粒。但是，伊沙贝比隆是为一种强效药物且涉及伊沙贝比隆的任何干燥方法(包括干法粒化方法)在剂型制造期间内必须特殊处理。例如，可能需要具有特殊技术控制以减低或矫正干法加工操作期间所形成的尘粉的遏制设施与制造仪器。这种设施与仪器将导致显著的规划与巨大的成本投资。需要的是可利用最少加工处理干燥伊沙贝比隆的方法制成的一种剂型。湿法制备伊沙贝比隆肠衣珠粒的方法将减低或消除干燥伊沙贝比隆的尘粉。但是，伊沙贝比隆在水和/或热的存在下易于降解，分解或去活化。所需的是一种制备含有伊沙贝比隆肠衣珠粒的湿法方法，尤其是水性方法。本专利技术系提供一种制备肠衣珠粒的方法，此方法可减低或消除伊沙贝比隆粉末的尘粉。此外，本专利技术还提供一种肠衣珠粒，其适合用于口服给用伊沙贝比隆且不需同时给用酸中和缓冲剂。
技术实现思路
本专利技术关于一种肠衣珠粒，其包含经包衣的颗粒，其包含基质颗粒以及布置在前述基质颗粒上的活性成分层，其中，所述活性成分层包含伊沙贝比隆或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药；与一种或多种粘结剂；以及包覆前述经包衣的颗粒的肠衣。还提供制备肠衣珠粒的方法，含肠衣珠粒的胶囊，以及治疗癌症或其它增殖性疾病的方法，其包括对需要治疗的患者口服给用该肠衣珠粒。本专利技术的详细说明定义以下为本文中用以说明本专利技术的各种术语的定义。″伊沙贝比隆″一词在本说明书中涵盖伊沙贝比隆或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药。如本文中所用的，″实质上不含水分″系指包含少于约4重量％水，优选为少于约3重量％水，更优选为少于约2重量％水(按组合物的重量计)的组合物。″实质上不含水分″的适当范围实例包括0至约少于约4重量％，优选为0至约少于约3重量％，更优选为0至约少于约2重量％(按组合物重量计算)。伊沙贝比隆的制备、制剂与用途公开于美国专利6365749 B1；美国专利6518421 B1；美国专利6576651 B1；美国专利6605599 B1；美国专利6686380 B1；美国专利申请公告20040024032 A1；和美国专利申请公告2004026254 A1(其均并为本文的参考资料)。本专利技术关于含伊沙贝比隆的肠衣颗粒，其适合用于口服给予患者。肠衣珠粒包含经包衣的颗粒，其包含布置在前述基质颗粒上的活性成分层以及包覆前述颗粒的肠衣。活性成分层包括伊沙贝比隆与至少一种粘结剂。肠衣可避免伊沙贝比隆(其在酸性条件下易于降解，分解或去活化)处于低pH值胃酸(其通常在通过胃进入小肠期间遭遇到)的环境下。肠衣可使活性成分层曝于胃酸下的机会减至最小或免除。避免伊沙贝比隆在胃中释放或避免胃酸穿过活性成分层。当肠衣珠粒通过小肠时，肠衣部分或全部溶于在肠中面临的较高pH情况下而释放伊沙贝比隆，从而通往患者的血液循环。肠衣珠粒包含被肠衣包覆的经包衣的颗粒。经包衣的颗粒包含基质颗粒，其提供接种颗粒用以施加活性成分层。基质颗粒包括可携带活性成分层的药学上可接受物质。通常，基质颗粒包含，例如，药学上惰性物质(诸如，糖类、淀粉、微晶状纤维素，乳糖或其组合物)。任选地，基质颗粒还可包含一种或多种活性剂。基质颗粒的形状通常为球形或半球形，但其它形状也可考虑。基质颗粒的平均直径通常为，例如，约0.1mm-约5mm范围内。适合的基质颗粒的实例包括Nu-PareilTMSpheres NF(Chr.Hansen，Inc.，WI)和CelphereTM微晶状纤维素球(Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Corp.，Japan)。通常。肠衣珠粒包含，例如，约10-80重量％基质颗粒，优选为约15-70重量％基质颗粒，且更优选为20-65重量％基质颗粒(按肠衣珠粒重量计算)。优选地，基质颗粒实质上不含水分。更优选地，基质颗粒包含少于3重量％水(按基质颗粒重量计算)。经包衣的颗粒包含布置在前述基质颗粒上的活性成分层。活性成分层施加在基质颗粒上而可以在基质颗粒表面上形成表面层，吸收到基质颗粒中，或两者兼有。活性成分层可完全或部分分布在基质颗粒上、基质颗粒内和/或基质颗粒以下。优选均匀分布于基质颗粒表面上的活性成分层。活性成分层包含伊沙贝比隆或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药。除了伊沙贝比隆之外，活性成分层可任选地包含至少一种其它活性剂(诸如，抗癌剂)。在一个实施方案中，活性成分层可包含伊沙贝比隆以及伊沙贝比隆的药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药的混合物。例如，活性成分层可包含伊沙贝比隆与伊沙贝比隆包合物的混合物。伊沙贝比隆的适当含量包括，例如，在约0.1-10重量％，优选为约0.2-5重量％且更优选为0.5-4重量％(按本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠衣珠粒，其包含：ａ）经包衣的颗粒，其包含：ｉ）基质颗粒；以及ｉｉ）布置在前述基质颗粒上的活性成分层，其中，所述活性成分层包含：１）下式所示的化合物：＊＊＊，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、水合物或前药；以及２）至少一种粘结剂；以及ｂ）包封前述经包衣的颗粒的肠衣。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊斯马特乌拉，加里詹姆士威利，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]