本公开涉及改善通过上调ＴＧＦ－β介导其免疫抑制活性的免疫抑制剂（例如环胞菌素（ＣｓＡ））的肾毒性副作用的方法。本公开提供用于需要免疫抑制的患者中的治疗方式，例如具有发生移植排斥的风险或患有自身免疫病的患者。在本发明专利技术的方法中，将ＴＧＦ－β拮抗剂例如抗ＴＧＦ－β抗体给予用免疫抑制剂进行治疗的患者。这种ＴＧＦ－β拮抗剂以治疗有效量给予，该量足以减轻免疫抑制剂肾毒性作用而又基本上不干扰其免疫抑制活性。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的
涉及器官移植学、临床免疫学和肾脏学的领域。本专利技术涉及减少某些免疫抑制剂(包括环胞菌素)的肾毒性副作用的方法。
技术介绍
免疫抑制通常被用于减少组织/器官移植中发生排斥的风险以及自身免疫病和炎性疾病的疗法。环胞菌素A(CsA)是目前最广泛使用的免疫抑制剂。他克莫司(TAC)(也称FK506)和西罗莫司(也称雷帕霉素)是其它两种常用的免疫抑制剂。有关各种免疫抑制疗法的综述参见例如Schuurman et al.(2001)Modern Immunosuppressives(Milestonesin Drug Therapy)，Birkhauser，Boston；和Sayegh et al.(2001)Current andFuture Immunosuppressive Therapies Following Transplantation，KluwerAcademic Publishers。尽管开发出了改进的治疗策略，免疫抑制剂伴随产生的不良副作用仍是一个重大的挑战。肾毒性是许多免疫抑制疗法特别是采用钙调磷酸酶抑制剂的疗法的严重并发症。急性环胞菌素(CsA)毒性会引起肾炎，其特征是肾小球滤过率(GFR)和肾血流减少、低镁血症和肾小管损伤。同样，慢性CsA毒性会导致渐进的肾功能障碍，其特征是肾间质纤维化、肾小管腔萎缩和血管变化如动脉局部缺血。这些变化最终导致晚期肾病和肾衰竭。肾毒性例如在用他克莫司(参见例如English et al.(2002)Am.J.Transplant.，2769-273)和西罗莫司(参见例如Fervenza et al.(2004)Nephrol.Dial.Transplant.，19(5)1288-1292)治疗的移植接受者中观察到。最近的研究已暗示转化生长因子-β(TGF-β)是某些免疫抑制剂的免疫抑制活性和/或肾毒性的介体，这些免疫抑制剂包括CsA、他克莫司和雷帕霉素(Khanna et al.(2000)Transplantation，70(4)90-694)。在CsA肾毒性的非移植模型中通过给予抗TGF-β抗体来阻断TGF-β，已证实能极大地减少总体的组织纤维化(Khanna et al.(1999)Transplantation，67882-889；Islam(2001)59498-506；Ling et al.(2003)J.Am.Soc.Nephrol.，14377-388)，但是，该抗体也会使药物的免疫抑制作用受到抑制。已研究了许多实验策略，目的在于减少这类药物的肾毒性，同时保持其免疫抑制作用。可通过与TGF-β相关但间接的机制调节肾毒性的药物包括麦考酚酸莫酯(MMF)(Shihab et al.(2003)Am.J.Transplant.，31550-1559)、螺内酯(Feria et al.(2003)Kidney Int.，6343-52)、氯沙坦(Yang et al.(2003)Transplantation，75309-315)、维生素E(Jenkins et al.(2001)Transplantation，71331-334)、吡非尼酮(Shihab(2002)Am.J.Transplantation，2111-119)和血管紧张素受体阻断(Boffaet al.(2003)J.Am.Soc.Nephrol.，141132-1144)。但是，它们并非完全令人满意。因此，需要有这样的治疗方式，它能让CsA或其它免疫抑制剂肾毒性减少，同时又能保持这些免疫抑制剂的免疫抑制活性。专利技术概述TGF-β介导某些免疫抑制剂的免疫抑制作用和肾毒性作用。由于这种双重活性，在本专利技术之前，不清楚使用直接的TGF-β拮抗剂(例如抗TGF-β抗体)的辅助疗法是否能充分减少这些药物的肾毒性作用，同时又基本上不干扰它们的免疫抑制活性。本专利技术提供减少免疫抑制剂肾毒性，特别是在器官移植或自身免疫病情形下减少免疫抑制剂肾毒性的方法和组合物。因此，所述方法可用于治疗正进行免疫抑制疗法的患者，以预防移植排斥或者治疗自身免疫病。本专利技术在部分基于以下发现和实证，即按同种异体移植存活率来判断，低剂量而不是高剂量的抗TGF-β抗体能减轻CsA介导的肾毒性，而基本上不干扰CsA的免疫抑制活性。在所进行的与本专利技术有关的实验中，给予接受心脏移植的CsA免疫抑制大鼠抗TGF-β抗体。用较低剂量(1mg/kg)的抗TGF-β抗体治疗的大鼠显示出肾毒性作用减少，而它们的移植存活率与只用CsA治疗的对照相似。在相同的条件下，较高剂量的(2.5mg/kg)的抗TGF-β抗体则几乎完全破坏CsA的免疫抑制作用。因此，本专利技术提供用以改善免疫抑制剂肾毒性副作用的辅助疗法，该免疫抑制剂至少部分通过TGF-β的上调介导其免疫抑制活性。通常，这种免疫抑制剂在给药后会诱导TGF-β的表达。这种免疫抑制剂的实例包括但不限于环胞菌素、他克莫司和西罗莫司。本专利技术提供治疗或预防由这种免疫抑制剂所诱导的肾炎的方法。本专利技术的方法包括给予需要免疫抑制而用免疫抑制剂治疗的哺乳动物TGF-β拮抗剂。TGF-β拮抗剂以治疗有效量给予，其足以减轻免疫抑制剂肾毒性作用而又基本上不干扰其免疫抑制活性。TGF-β拮抗剂给予的剂量要使得免疫抑制剂肾毒性作用减少，同时保持免疫抑制剂的治疗功效。通常，TGF-β拮抗剂给予的剂量比不用免疫抑制剂时会被给予以治疗肾炎的建议剂量要低(例如低20％)。在一些实施方案中，TGF-β拮抗剂是直接TGF-β拮抗剂，例如抗TGF-β抗体、抗TGF-β受体抗体或可溶性TGF-β受体。在具体的实施方案中，TGF-β拮抗剂是抗TGF-β抗体1D11、抗TGF-β抗体CAT192或抗TGF-βCAT152或者任何这些抗体的衍生物。在非限制性的优选实施方案中，TGF-β拮抗剂是美国临时申请号60/651,343中所公开的人泛特异性抗体(pan-specific antibody)如PET1073G12、PET 1074B9或PET1287A10。本专利技术进一步提供检测免疫抑制剂肾毒性的方法，以及评估试验化合物或组合物减少免疫抑制剂肾毒性作用的能力的方法。这些方法包括从用免疫抑制剂治疗的哺乳动物获得生物样品，并测定一种或多种选自TGF-β、NOX-1、p22phox、RAC-1、SOD和TRX的分子的表达水平。表达水平预示着免疫抑制剂肾毒性和/或所述化合物或组合物减少免疫抑制剂肾毒性的有效性。附图简述附图说明图1显示的Kaplan-Meier图说明了高剂量的抗TGF-β抗体对CsA的免疫抑制作用的负面影响，及较低剂量的该抗体对肾毒性的有利影响。在用CsA的同时，接受者还每周三次用抗TGF-β抗体或对照抗体治疗(各为2.5或1.0mg/kg)。包括以下组别同基因移植物(isograft)、未治疗的同种异体移植物(allograft)、CsA治疗的同种异体移植物、CsA+对照抗体(2.5mg/kg)、CsA+抗TGF-β抗体(2.5mg/Kg)、CsA+对照抗体(1.0mg/kg)、CsA+抗TGF-β抗体(1.0mg/Kg)和同种型抗体(isotype)对照。抗TGF-β抗体在2.5mg/kg剂量消除C本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种在需要免疫抑制并用免疫抑制剂治疗的哺乳动物中治疗或预防由免疫抑制剂引起的肾炎的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的ＴＧＦ－β拮抗剂，所述治疗有效量足以减轻免疫抑制剂肾毒性作用而又基本上不干扰其免疫抑制活性。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AK汉纳，S勒贝特，
申请(专利权)人：金齐姆公司，MCW研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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