本发明专利技术公开了一种抗哮喘药物瑞吡司特（１）的合成新方法，该方法的操作步骤如下：步骤一：２，３－二甲基苯胺与２－乙酰基丙二酸二乙酯经高温环合制得７，８－二甲基－２，４－二羟基－３－乙酰基喹啉（２）；步骤二：７，８－二甲基－２，４－二羟基－３－乙酰基喹啉与草酸二乙酯经缩合、环化反应制得７，８－二甲基－５－羟基－喹啉［４，３－ｂ］吡喃－４－羰基－２－羧酸（３）；步骤三：７，８－二甲基－５－羟基－喹啉［４，３－ｂ］吡喃－４－羰基－２－羧酸与异戊醇直接酯化制得瑞吡司特。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种药物合成方法，特别涉及一种抗哮喘药物瑞吡司特的合成新方法。
技术介绍
支气管哮喘(bronchial asthma，简称哮喘)是一种常见的呼吸道疾病，被世界医学界公认为四大顽症之一，被列为十大死亡原因之最。它是一种以嗜酸粒细胞、肥大细胞反应为主的气道变应性炎症(allergic airway inflammation，AAI)和气道高反应性(broncho-hy-perreactivity，BHR)为特征的疾病。易感者对此类炎症表现为不同程度的可逆性气道阻塞症状。临床表现为发作性带有哮鸣音的呼气性呼吸困难，持续数分钟至数小时，可经治疗或自行好转。严重的病人可延续数日至数周或在一日内发作数次，病人十分痛苦。哮喘持续时间长了人体可出现缺氧的各种症状，如心肌缺氧、大脑缺氧，从而导致心绞痛、心力衰竭、肺性脑病等严重后果，长期反复发作常并发慢性支气管炎和肺气肿、肺心病。最近的一份调查哮喘患者生活质量的报告显示，高达27％的哮喘患者至少每周有一次影响睡眠，在2003年22％的成年患者因此误工，有49％的儿童患者耽误了学习，有33％的患者去年在医院接受了急诊，其中15％的患者因此住院治疗。据WHO估计，全球哮喘病的患者高达2.75亿人，近10年，哮喘症的发病率和死亡率呈上升势态。中国哮喘病发病率为0.5％～2.0％，哮喘病患者约为13,000,000人，治疗哮喘药物的市场规模已经达到24亿元，并且由于中国的环境问题、吸烟问题、人口老龄化问题直接导致今后十年中国哮喘发病率和哮喘发病人数的持续性增长。哮喘病防治和新药的研究现已在世界范围内受到广泛关注。 瑞吡司特(Repirinast，1)是由日本三菱公司研发的一类新型口服抗变态反应药，能稳定肥大细胞和嗜碱性粒细胞膜，通过抑制组胺、过敏性慢反应物质等介质的释放来阻断过敏反应环节发挥药效，临床用于预防和治疗成人、儿童的轻中度哮喘，疗效肯定，耐受性好。该药于1987年在日本首次上市，商品名为Romet，化学名5，6-二氢-7，8-二甲基-4，5-二氧代-4H-吡喃喹啉-2-羧酸-3-甲基丁酯，结构式如下 文献报道的合成瑞吡司特的方法有如下几种 合成方法一 文献Eur.J.Med.Chem，1981，16(3)251-256以2，3-二甲基苯胺为起始原料，经与2-乙酰基丙二酸二乙酯环化得化合物2，2与草酸二乙酯在醇钠存在下反应得化合物3，3再与二氯亚砜酰化制得化合物4，，最后4再与异戊醇酯化制得瑞吡司特。该路线起始原料易得，操作简便，但该方法酰化反应时对试剂无水要求较高，不利于工业化生产。 合成方法二 专利US 4298610以7，8-二甲基-5-羟基-喹啉吡喃-4-羰基-2-羧酸(化合物3)为起始原料，经与二氯亚砜反应制成酰氯(化合物4)，再与异戊醇酯化制得瑞吡司特。该路线原料化合物3不易得，且酰化反应对试剂无水要求较高，在实际操作中，我们发现5-位上的羟基也会被置换成氯，副产物较多，收率较低，不利于工业化生产。 合成方法三 专利EP 0335406以2，4-二羟基喹啉(化合物5)为起始原料，经傅克酰化反应制得2，4-二羟基-3-乙酰基喹啉(化合物2)，2与草酸二异戊酯在碱性条件下经缩合制得化合物6，最后经分子内环化缩合制得瑞吡司特。该路线中2，4-二羟基喹啉和草酸二异戊酯均不易得，且价格较高，在制备化合物2时对试剂无水要求较高，工业化生产难度较大。 本专利技术旨在提供一种原料易得，操作简便，有利于工业化生产的瑞吡司特的合成方法。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的瑞吡司特的合成方法，该工艺路线成熟，原料易得，操作简便，更符合工业化生产要求，其合成路线图如下 本专利技术提供的瑞吡司特合成方法具有以下优点 (1)起始原料易得，2，3-二甲基苯胺和2-乙酰基丙二酸二乙酯均可从市场上购得。 (2)本专利技术在制备7，8-二甲基-2，4-二羟基-3-乙酰基喹啉(2)时，以价廉的二苯醚作为反应溶剂，将该步收率由合成方法一的25％提高至60.1％，大大降低了成本。 (3)本专利技术将7，8-二甲基-5-羟基-喹啉吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)在酸存在下直接酯化制得瑞吡司特，缩短了反应路线，简化了操作。 (4)本专利技术合成工艺总收率35.9％左右，总收率高。 本专利技术合成方法以2，3二甲基苯胺与2-乙酰基丙二酸二乙酯经高温环合制得7，8-二甲基-2，4-二羟基-3-乙酰基喹啉(2)，再与草酸二乙酯经缩合、环化反应制得7，8-二甲基-5-羟基-喹啉吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)，最后与异戊醇直接酯化制得瑞吡司特。 本专利技术合成方法所述的7，8-二甲基-2，4-二羟基-3-乙酰基喹啉(2)制备方法，其特征在于以二苯醚、α-氯奈、硝基苯、环丁砜或聚乙二醇二甲醚作为高温环合的反应溶剂，优选二苯醚、α-氯奈，加入2，3-二甲基苯胺、2-乙酰基丙二酸二乙酯，升温至180～230℃反应2小时至24小时。 本专利技术合成方法所述的7，8-二甲基-5-羟基-喹啉吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)制备方法，其特征在于将7，8-二甲基-2，4-二羟基-3-乙酰基喹啉、草酸二乙酯、甲醇钠混合，反应溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯、DMF、DMSO，加热回流2～20h。反应毕，降温至10～60℃。抽滤，干燥后转入反应器中，加入的酸可以为冰醋酸/浓硫酸、冰醋酸/磷酸、冰醋酸/浓盐酸，优选冰醋酸/浓盐酸，酸的比例可以为1∶1～10(V∶V)，加热至70～100℃反应0.5～10h。 本专利技术合成方法所述的的瑞吡司特(1)的制备是将7，8-二甲基-5-羟基-喹啉吡喃-4-羰基-2-羧酸、异戊醇、酸混合，加入的酸可以为对甲苯磺酸、浓硫酸、浓盐酸、磷酸，其中的一种或两种混合，优选对甲苯磺酸/浓硫酸，反应溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、苯、甲苯，加热回流反应约1～10h，冷却，蒸干溶剂，向反应瓶中加入水，搅拌，用碱调节pH＝6～9，使用的碱可以为NaHCO3、Na2CO3、NaOH、KOH或LiOH，过滤，水洗，有机溶剂洗涤，洗涤溶剂可以为乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、苯、甲苯。 具体实施例方式 以下通过实施例进一步说明本专利技术，但不作为对本专利技术的限制。 实施例1 7，8-二甲基-2，4-二羟基-3-乙酰基喹啉(2)的制备 于反应器中加入二苯醚5L、2，3-二甲基苯胺1.9kg、2-乙酰基丙二酸二乙酯3.3kg，升温至200～220℃反应2h。反应毕，冷却，析出黄色片状晶体，过滤，干燥后得化合物(2)2.2kg，收率60.1％，mp283～285℃。1H NMR(DMSO)δ2.306(s，3H)，2.371(s，3H)，2.723(s，3H)，7.096～7.116(d，1H)，7.772～7.793(d，1H)，10.470(s，1H)ppm。 实施例2 7，8-二甲基-5羟基-喹啉吡喃-4-羰基-2-羧酸(3)的制备 在干燥的反应器中，加入化合物(2)700g，无水甲苯10L，草酸二乙酯665g，甲醇钠246g，加热回流3h，反应毕降温至20℃。抽滤，干燥后转入反应器中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种瑞吡司特的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： （１）步骤一：２，３－二甲基苯胺与２－乙酰基丙二酸二乙酯经高温环合制得７，８－二甲基－２，４－二羟基－３－乙酰基喹啉（２）； ＊＊＊ （２） （２）步骤二：７，８－二甲基－２，４－二羟基－３－乙酰基喹啉与草酸二乙酯经缩合、环化反应制得７，８－二甲基－５－羟基－喹啉［４，３－ｂ］吡喃－４－羰基－２－羧酸（３）； ＊＊＊ （３） （３）步骤三：７，８－二甲基－５－羟基－喹啉［４，３－ｂ］吡喃－４－羰基－２－羧酸与异戊醇直接酯化制得瑞吡司特（１）。 ＊＊＊ （１） 以上步骤的反应式如下： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：曹龙祥，董自波，柴雨柱，
申请(专利权)人：江苏济川制药有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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