本发明专利技术公开了一种用于制备喜树碱类化合物的关键中间体（Ｓ）－４－乙基－４－羟基－１，７－二氢－４氢－吡喃【３，４－ｃ】吡啶－３，８－酮的合成方法，其特点是该中间体是以烟酸衍生物为原料、以（２Ｒ）－１，２－Ｏ－异亚丙基二氧基－３－戊酮为手性诱导试剂，经以下步骤合成：烟酸衍生物经过锂试剂处理生成的中间体与手性诱导试剂进行亲核反应后用稀盐酸处理得到内酯化合物；将内酯还原为二醇化合物；二醇化合物的保护；丙酮叉保护基团的脱除；邻二醇化合物氧化成为醛基；醛基的氧化成酸；醇保护基团的脱除；醚的水解成羟基，经过互变异构得到目标物。本发明专利技术具有收率高，立体选择性高的优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及喜树碱及一系列喜树碱衍生物合成的新方法，涉及合成过程中的中间体，涉及(S) -4-乙基-4-羟基-1， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3, 8-酮的合成新方法，属于有机合成
技术介绍
喜树碱(CPT)是一种生物碱，1966年有美国科学家Wa11由中国特有的植物 喜树中分离得到的，喜树碱对大鼠白血病L1210系统有显著的活性。喜树碱在 结构上是一种含有吡啶酮结构的生物碱，具体的结构如下所示，化合物l:<image>image see original document page 5</image>在此结构中含有一个五环结构，在其结构中E环为一个六元环的内酯环， 在内酯环上含有一个绝对构型为S的a羟基。在分离出喜树碱之后，由于其具 有良好的抗白血病L1210活性，引起人们很大的兴趣。随后，喜树碱的一系列衍生物由于其独特的生物活性机制和良好的药物 特性，逐步成为己经上市或处于不同的研发阶段的抗癌新药，如10 —羟基喜 树碱(化合物2)，在中国已广泛地应用于临床。<image>image see original document page 5</image>又如10—羟基一9一二甲胺基甲基喜树碱(化合物3， Topotecan)于1996 年上市，用作卵巢癌病人的二线治疗药物，美国FDA又于1999年批准其作为小 细胞肺癌(SCLC)的二线冶疗药物。<formula>formula see original document page 6</formula>再如化合物4 (SN-38)具有极好的抗肿瘤活性，其水溶性前药Irinotecan (化合物5)于1994年上市，用于结直肠癌的治疗。因此喜树碱衍生物已经形成了一大类十分活跃的化学药物。但是由于现 阶段很多喜树碱衍生物的合成都是通过以喜树碱为原料合成出来的，而天然 植物喜树中喜树碱的含量很低，因此设计出一条能工业化生产喜树碱及其衍 生物的工艺很有必要。文献已报道的喜树碱全合成方法很多，从七十年代至今有上百篇文献发 表过有关喜树碱及其衍生物全合成。总共分为以下几种方法1)利用4+1的自由基串联关环反应构建喜树碱B/C环的合成方法(Journal of the American Chemical Society 1992, 〃《5863; Tetrahedron 1997， 5J， 8881. ); 2)利用Friedlander喹啉合成法合成喜树碱及其衍生物(Journal of Medicinal Chemistry 1986， W， 1553; Tetrahedron Letters 1989，邻 2639; Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 1990， 27.); 3)利用分子内Michael加成构建D/E环的全合成方法(Angewandte Chemie International Edition 1990， ^5， 1692; Tetrahedron 1997， 3么 11049; Targets in Heterocyclic Systems . 2000，《25. ); 4)利用分 子内Michael加成构建D/E环的全合成方法(Tetrahedron Letters 1998, < 《 6745); 5)利用分子内氮杂D-A反应构建B/C环的合成方法(TetrahedronLetters 1996， J7' 5679; Journal of the American Chemical Society 1998 720， 1218.); 6)利用吡啶盐的加成反应构建喜树碱D/E环的全合成策略 (Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 2000， 2459; The Journal of Organic Chemistry 2002， 67， 7465. ); 7)Comin小 组发展的以吡啶衍生物为原料构建D/E环的喜树碱全合成路线(Journal of the American Chemical Society 1992， 77《10971; Tetrahedron Letters 1994，邻5331; The Journal of Organic Chemistry 1994,绍5120)。 此夕卜，Glaxo Wellcome的Fang及其同事、Bigg小组、Murata小组、Bowman 小组、Greene小组等多个研究团队也先后反表过多篇喜树碱的全合成方法。 虽然喜树碱全合成取得了许多重要进展，但是令人遗憾的是喜树碱全合 成的工艺研究还没有取得实质性的突破。目前的全合成路线普遍存在以下缺 点(1)合成路线较长；(2)总收率低；(3)生产成本较高，很多全合成总 都应用到很昂贵的试剂，如叔丁基锂、如昂贵的手性诱导试剂去诱导手性(-) -8-苯基薄荷醇、(-)-反_2- (2-异丙苯基)-环己醇等；(4)反应操作复杂 且多步反应需要柱层析提纯产物；(5)最终产物ee值只能达到99%左右， 而临床要求其R构型不能超过0.2。/。，即ee值要大于99.6X。因此需要一种 高立体选择性，成本低的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种步骤少、收率高、立体选择性高的用于喜树碱 类化合物制备的关键中间体(S)-4-乙基-4-羟基-1， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的合成方法，用此中间体可以得到完全立体构性的喜树碱 类化合物。本专利技术的目的是这样实现的一种用于制备喜树碱类化合物的关键中间体(S) _4-乙基-4-羟基-1， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮的合成方法，其特点是该中间体是 以烟酸衍生物为原料、以(2R) -1， 2-0-异亚丙基二氧基-3-戊酮为手性诱导 试剂，经过以下步骤合成a、 烟酸衍生物经过锂试剂处理生成的中间体与手性诱导试剂进行亲核反 应后用稀盐酸处理得到内酯化合物；b、 将内酯还原为二醇化合物；c、 二醇化合物的保护；d、 丙酮叉保护基团的脱除；e、 邻二醇化合物氧化成为醛基；f、 醛基的氧化成酸；g、 醇保护基团的脱除；h、 醚的水解成羟基，经过互变异构得到目标物(S)-4-乙基-4-羟基-l， 7-二氢-4氢-吡喃3， 4-c吡啶-3， 8-酮；其中，烟酸衍生物(I)具有以下结构N R (I)式中R为烷氧基或苄氧基。所述烟酸衍生物的各类亲核反应是在吡啶环4位上进行的。 所述锂试剂为二异丙氨基锂(LDA)试剂或2， 2， 4， 4-四甲基哌啶锂试剂。所述内酯还原为二醇化合物采用如下之一的还原体系 a)硼氢化钠、氯化亚铈与无水乙醇体系；b)氢化锂铝与四氢呋喃体系；C)硼氢化钠、无水氯化锂与四氢呋喃体系；d)硼氢化钠、七水氯化亚铈与无水乙醇体系及异丙醇铝与异丙醇体系。所述二醇化合物保护采用的是二醇化合物与如下之一的体系反应a) 苄基保护体系；b) MOM (-CH20CH3)基保护体系；c) 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备喜树碱类化合物的关键中间体（Ｓ）－４－乙基－４－羟基－１，７－二氢－４氢－吡喃【３，４－ｃ】吡啶－３，８－酮的合成方法，其特征在于该中间体是以烟酸衍生物为原料、以（２Ｒ）－１，２－Ｏ－异亚丙基二氧基－３－戊酮为手性诱导试剂，经过以下步骤合成： ａ、烟酸衍生物经过锂试剂处理生成的中间体与手性诱导试剂进行亲核反应后用稀盐酸处理得到内酯化合物； ｂ、将内酯还原为二醇化合物； ｃ、二醇化合物的保护； ｄ、丙酮叉保护基团的脱除； ｅ、邻二醇化合 物氧化成为醛基； ｆ、醛基的氧化成酸； ｇ、醇保护基团的脱除； ｈ、醚的水解成羟基，经过互变异构得到目标物（Ｓ）－４－乙基－４－羟基－１，７－二氢－４氢－吡喃【３，４－ｃ】吡啶－３，８－酮； 其中，烟酸衍生物（Ⅰ）具 有以下结构： ＊＊＊ （Ⅰ） 式中：Ｒ为烷氧基或苄氧基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：吕伟，余善宝，罗宇，刘郝敏，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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