吡啶衍生物、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物技术

本发明专利技术涉及对细胞因子的生产具有抑制作用的新颖吡啶衍生物，所述细胞因子的生产与炎性反应相关，因此认为所述化合物可以用作治疗与炎症、免疫、慢性炎症相关的疾病的治疗剂以及具有抗炎和止痛作用的治疗剂。此外，本发明专利技术涉及制备上述化合物的方法以及含有上述化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及对已知与炎性反应相关的细胞因子生产具有抑制作用的新颖吡啶衍生物，由此它们可以被用作治疗涉及炎症、免疫、慢性炎症的疾病的治疗剂以及具有抗炎和止痛作用的治疗剂。此外，本专利技术涉及制造上述化合物的方法以及包含它们的药物组合物。
技术介绍
炎性反应，主体的一种防御性机制，由非常复杂的通过炎症或者损伤的免疫学感知而引发的生物学信号转导组成，并且通过多种炎性细胞因子介导。一般而言，由于异常行为破坏正常组织使其产生上述炎性反应的疾病被称为“炎性疾病”，在全世界范围内已经对其进行了广泛地研究以阐明它的详细机制。此外，炎性细胞因子的增加与多种自身免疫疾病相关。与炎症相关的信号传导系统是一系列的磷酸化作用-脱磷酸作用连锁反应，并且大体上被分为三个阶段1)开始阶段，用生物膜受体将炎症信号带入生物膜内，从而引发一系列的信号传导连锁反应；2)终止阶段，通过细胞核内的转录因子控制编码与炎症相关的蛋白质的基因表达；和3)中间阶段，由一系列的在开始阶段和终止阶段之间发生联系的信号转导连锁反应组成。在开始阶段，熟知的炎症信号因子的实例为肿瘤坏死因子(TNF；还被称为TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1)。在终止阶段，熟知的炎症信号因子的实例为活化蛋白质-1(AP-1；活化蛋白质-1)、核转录因子卡巴B(NFkB)和活化T细胞核因子(NFAT)。中间阶段的连锁反应并没有很好地得到确定，但是似乎脂皮质蛋白、环加氧酶-1、2和PLA2都涉及此阶段。关于主要在活化巨噬细胞和T细胞中产生的炎症引发因子TNF-α，它是最有效的炎性细胞因子，并且刺激其它炎性细胞因子(比如IL-1、IL-6和IL-8)以及转录因子(比如NK-kB和c-jun/Ap-1)的产生。事实上，TNF-α与炎性疾病或者免疫相关疾病的发展有关，比如与中毒性休克综合症、胰岛素-依赖性糖尿病、多发性脑脊髓硬化症、风湿性关节炎、骨关节炎、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎有关。特别是，TNF-α还与慢性炎性疾病有关，比如牛皮癣性关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、成年型斯提耳病、多肌炎、皮肤肌炎和血管炎(比如贝切特病和韦格纳肉芽肿病)。IL-1也是一种可以与TNF-α相比的有效炎性细胞因子，它促进PLA22型基因、COX-2和iNOS的表达，并且因此增加PAF、PGE2和NO的产生，从而诱发炎性反应。IL-1α和IL-1β都与比如风湿性关节炎和胰岛素依赖性糖尿病的自免疫疾病相关。比如TNF-α的IL-1β还是脓毒性休克和心肺衰竭、急性呼吸性综合症和多种器官衰竭的重要介体。IL-6是产生在多种细胞中的多功能细胞因子，并且与以下多种疾病有关，比如多发性骨髓瘤、牛皮癣、绝经后骨质疏松症、CNS损伤、病毒和细菌性脑膜炎、卡斯尔曼病、肾小球肾炎、AIDS痴呆综合症、比如阿兹海默氏病的特定神经元疾病、特定白血病和系统性红斑狼疮。IFN-γ主要由T细胞和NK细胞产生，并且与移植物抗宿主病、哮喘以及其它炎性疾病(比如异位性疾病)有关。此外，IL-8与以下疾病有关，比如中风、心肌梗塞、急性呼吸困难综合症、损伤后多重器官、急性肾小球肾炎、皮炎、化脓性脑膜炎或者其它CNS衰竭、异常的血液透析和坏死性小肠结肠炎。此外，已知前列腺素在炎性反应中起着重要作用。抑制前列腺素(特别是PGG2、PGH2和PGE2)的产生在研制抗炎剂中起着重要作用。例如，前列腺素的产生可以通过抑制由炎性细胞因子诱发的环加氧酶(COX)而得到抑制。因此，前列腺素的产生可以通过抑制细胞因子而得到抑制。据此，如上所述，使细胞因子降低可以是治疗炎性疾病以及免疫相关疾病的良好方法。最近，本专利技术专利技术人成功地合成了具有新颖结构的吡啶衍生物，并且发现这些新颖衍生物抑制与炎性反应相关的细胞因子的形成。特别是，它们对TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ和PGE2的产生具有优良的抑制作用。从而，本专利技术专利技术人发现本专利技术合成的新颖化合物对比如炎性疾病、免疫相关疾病和慢性炎性疾病的疾病具有优良的治疗学作用，以及它们可以被用作具有抗炎和止痛作用的试剂，由此完成了本专利技术。据此，在优选的实施方案中，本专利技术提供了新颖的吡啶衍生物。在另一优选的实施方案中，本专利技术提供了制备上述吡啶衍生物的方法。在另一优选的实施方案中，本专利技术提供了用于治疗与细胞因子有关的疾病的药物组合物，所述疾病比如是炎性疾病、免疫相关疾病和慢性炎性疾病，该药物组合物还可以被用作抗炎剂和止痛剂。专利技术详述本专利技术涉及下式1吡啶衍生物及其药学上可接受的盐 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、酰基、羟基、氨基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C10烷基氨基、C4-C9环烷基氨基、C4-C9杂环烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、酰氧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基磺酰基氨基、C1-C10杂芳烷基、芳氧基和杂芳氧基；或者R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7通过与相邻的取代基连接而独立地形成环；X为氧或者硫原子；Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、酰基、芳基、杂芳基、C1-C10芳烷基和C1-C10杂芳烷基；或者通过与相邻的R6或者R7的取代基连接形成环；上述芳基选自苯基、萘基和稠合的苯基；上述杂芳基和饱和杂环基团是具有1～3个选自氧、氮和硫原子的五边形或者六边形杂环；或者为稠合杂环；和上述芳基和杂芳基是被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的取代基取代的芳基和杂芳基。上述式1的吡啶化合物可以通过与酸反应而形成它们药学上可接受的盐，所述酸比如是盐酸、溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、马来酸、琥珀酸和酒石酸。此外，上述式1的吡啶衍生物可以通过与碱金属离子(比如钠和钾离子)或者铵离子反应而形成它们药学上可接受的盐。因此，根据本专利技术制备的新颖化合物还包括上述式1吡啶化合物的药学上可接受的盐。在本专利技术优选的实施方案中，上述式1的吡啶化合物如下所述即，在上述式1中，R1、R2和R3独立地选自氢原子、卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C2-C6低级烯基、C1-C6低级烷氧基、芳氧基、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C10芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、芳基、杂芳基和C1-C10杂芳烷基；或者相邻的R2和R3通过彼此连接而形成环；R4、R5、R6和R7独立地选自氢原子、C1-C6低级烷基和芳基；或者R4、R5、R6和R7通过与相邻的取代基连接而独立地形成环；X为氧或者硫原子；Y为氧原子或者N-R8，其中R8选自氢原子、C1-C6低级烷基、芳基和C1-C10芳烷基；所述芳基为苯基；所述杂芳基和饱和杂环基选自呋喃、噻吩、吡啶、哌啶、哌嗪、吗啉、吡咯烷和苯并二氧杂环戊烯；和所述芳基和杂芳基是被1～4个选自卤素、羟基、C1-C6低级烷基、C1-C6低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的取代基取代的芳基和杂芳基。更具体而言，上述式1的吡啶化合物可以进一步如下所述。即，上述式1的吡啶化合物是3，4-二氢-吡喃并吡啶-1-酮，6-甲基-3，4-二氢-本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式１的化合物或者其药学上可接受的盐，＊＊＊（１）其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］独立地选自氢原子、卤素、氰基、硝基、酰基、羟基、氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］低级烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基氨基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］环烷基氨基、Ｃ↓［４］－Ｃ↓［９］杂环烷基氨基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳烷基氨基、芳基氨基、酰胺基、饱和杂环基、酰氧基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基亚磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基磺酰基氨基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳烷基、芳氧基和杂芳氧基；或者Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］、Ｒ↓［６］和Ｒ↓［７］通过与相邻的取代基连接而独立地形成环；Ｘ为氧或者硫原子；Ｙ为氧原子或者Ｎ－Ｒ↓［８］，其中Ｒ↓［８］选自氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基、酰基、芳基、杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］芳烷基和Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］杂芳烷基；或者与相邻的Ｒ↓［６］或者Ｒ↓［７］的取代基连接形成环；所述芳基选自苯基、萘基和稠合的苯基；所述杂芳基和饱和杂环基为具有１～３个选自氧、氮和硫原子的五边形或者六边形杂环；或者为稠合的杂环；和所述芳基和杂芳基是被１～４个选自卤素、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］低级烷氧基、氨基、氰基、硝基、羰基和羧基的基团取代的芳基或者杂芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金亨昱，李男奎，金周玄，李海仁，赵龙白，柳济虎，金南镐，柳根镐，李政范，郑载润，
申请(专利权)人：SK化学株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]