酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术公开了一种酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途。本发明专利技术提供了一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药。该类化合物对α5‑GABAA的反向激动效果较佳。

Phthalazine isoxazolidinoxy derivatives, their preparation methods, pharmaceutical compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和用途
本专利技术涉及对α5-GABAA受体具有调节功能的酞嗪异噁唑烷氧基衍生物、其制备方法、药物组合物和它们作为药物的应用。
技术介绍
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中重要的抑制性神经递质，有两类GABA受体存在于自然界中，一类是GABAA受体，该类受体为配体门控离子通道超家族的成员，另一类是GABAB受体，该类受体是为G蛋白偶联受体超家族的成员。哺乳动物中的GABAA受体亚基被发现的有α1-6、β1-4、γ1-3、δ、ε、θ和ρ1-2等亚基，其中α亚基、β亚基和γ亚基对形成一个完整的功能型GABAA受体是必不可少的，而α亚基对苯二氮与GABAA受体的结合是至关重要的。含α5的GABAA受体(α5-GABAA受体)在哺乳动物大脑的GABAA受体中所占的比例小于5％，在大脑皮层中表达水平非常低，但在大脑海马组织中的GABAA受体中所占比例大于20％，其他大脑区域几乎不表达。考虑到α5-GABAA受体的在大脑海马组织中特异性分布和功能研究，包括罗氏在内的许多制药公司从事于α5-GABAA受体配体的研究，陆续有大量的化合物合成出来，特别是针对大脑海马组织的含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂，其中α5IA和MRK-016在动物疾病模型和人体试验中显示出良好的治疗认知类疾病的效果，特别是治疗阿尔茨海默氏病。普遍认为α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可以用来治疗认知类疾病，特别是治疗阿尔茨海默氏病。专利申请US20110224278A1披露含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂可用于治疗多梗塞性痴呆和中风相关疾病。近十年的研究证明(Zlokovicetal.NatRevNeurosci.；12(12):723–738)在许多疾病状态下，尤其是神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病和中风等，血脑屏障被破坏，即使那些原本无法进入大脑的物质也可以发挥相应的药理作用，因此原本无法跨过血脑屏障的α5亚基的GABAA受体的反向激动剂也可用于治疗阿尔茨海默氏病和中风。2002年张旭实验室报道α5-GABAA受体也主要表达在小神经元，并且在神经切断模型中表达升高(XiaoHSetal.,Identificationofgeneexpressionprofileofdorsalrootganglionintheratperipheralaxotomymodelofneuropathicpain.”ProcNatlAcadSciUSA.2002年6月11日；99(12),专利申请CN103239720A披露α5-GABAA受体在外周神经系统表达,在神经部分损伤模型中表达升高非常明显，并且α5-GABAA受体的反向激动剂通过选择性地结合于外周神经系统的α5-GABAA受体，发挥抑制各类疼痛的作用，动物实验模型数据显示，反向激动剂的反向激动效果越强，其抑制疼痛的效果越好。检测一个化合物是否是针对包含α5亚基的GABAA受体的反向激动剂或者拮抗剂，这方面的研究工作已经做了很多，例如在国际申请专利WO92/22652和WO94/13799中，用GABAA受体的α5、β3和γ2组合来检测某一个化合物是否与该受体相结合；在进行药物筛选的过程中，通常用Goeders等(GoedersNEandKuharMJ(1985)Benzodiazepinebindinginvivowith[.sup.3H]Ro15-1788.LifeSci37:345-355)所述的方法。检测一个能与GABAA受体α5亚基结合的配体是拮抗剂、激动剂还是反向激动剂，在这一方面的研究也很多，可以参照Wafford等(WaffordKA，WhitingPJandKempJA(1993)DifferencesinaffinityandefficacyofbenzodiazepinereceptorligandsonrecombinantGABA.sub.Areceptorsubtypes.Mol.Pharmacol43:240-244)所述的方法。筛选药物是否进入血脑屏障的办法比较广泛，在文献(Jonesetal.,Pharmacokineticsandmetabolismstudieson(3-tert-butyl-7-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-ylmethoxy)pyrazolo[1,5-d][1,2,4]triazine,afunctionallyselectiveGABAAα5inverseagonistforcognitivedysfunction.BioorgMedChemLett.2006Feb15；16(4):872-5)中报道可以检测化合物抑制(3H)R0-15-1788(α5-GABAA受体标记的特异性反向激动剂)在大脑中的结合，MRK016可以有效地抑制(3H)R0-15-1788在中枢的结合，而MRK016-M3却几乎不能显著的抑制(3H)R0-15-1788在中枢的结合。也可以通过检测药物在不同组织的方法检测，例如检测药物在大脑和血浆中的分布比例来确定药物是否可以有效进入血脑屏障。以往的研究发现使用药物或基因方法抑制或者降低α5-GABAA受体介导的突出外抑制效果可以改善认知和学习能力，但同时会导致轻微焦虑样行为。(Brickley,S.G.&Mody,I.ExtrasynapticGABAAreceptors:theirfunctionintheCNSandimplicationsfordisease.Neuron73,23–34(2012).；Harris,D.etal.Selectiveinfluenceoncontextualmemory:physiochemicalpropertiesassociatedwithselectivityofbenzodiazepineligandsatGABAAreceptorscontainingthealpha5subunit.J.Med.Chem.51,3788–3803(2008).；Savic′,M.M.etal.PWZ-029,acompoundwithmoderateinverseagonistfunctionalselectivityatGABAAreceptorscontainingα5subunits,improvespassive,butnotactive,avoidancelearninginrats.BrainRes.1208,150–159(2008)；Clément,Y.etal.Gabra5-genehaplotypeblockassociatedwithbehavioralpropertiesofthefullagonistbenzodiazepinechlordiazepoxide.Behav.BrainRes.233,474–482(2012))。研究发现恐惧和焦虑特质与Gabra5mRNA的降低相关。(Heldt,S.A.&Ressler,K.J.Training-inducedchangesinth本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药；

【技术特征摘要】
2018.03.12 CN 201810198971X1.一种如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药；其中，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环，所述杂芳环被R1取代；R1为C1-6烷氧基C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基、C3-6环烷基(C1-6)烷氧基C1-6烷基、C3-6杂环烷基、C3-6杂环烷基(C1-6)烷基、C3-6杂环烷基氧基(C1-6)烷基、C3-6杂环烷基(C1-6)烷氧基C1-6烷基、或、C1-6烷基NH(C1-6)烷基，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代和C1-C6烷基；A为-NR2-，或A为含有1、2、3或4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂亚芳基且杂原子中最多有1个为氧或硫，或A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基，或所述5或6元杂亚芳基还任选地稠合于苯环或吡啶环上，所述5或6元杂亚芳基任选被Rx和/或Ry和/或Rz取代，其中Rx为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-C(O)OR1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、-OH、-CN，Ry为卤素、-R1、-OR1、-OC(O)R1、-NR2R3、-NR2C(O)R3、或CN，Rz为-R1、-OR1或-OC(O)R1，前提是当A为吡啶衍生物时，该吡啶环任选为N-氧化物形式，或A为被1、2或3个独立选自以下的基团任选取代的亚苯基：卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基；Y为-NY1Y2、-NH-NY3Y4或羟基；Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个取代基取代的C1-6烷基，所述取代基独立地选自：氨基、卤素、卤代-C1-6烷氧基、羟基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基，C1-6烷基)N-、(C1-6烷基，H)N-、硝基和C1-6烷基-S(O)2-；Y2为H、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、C4-6桥环烷基、杂环烷基、C1-6烷基-S(O)2-、NH-S(O)2或杂环芳基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、卤代-C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羧酸-C1-6烷基、羧酸C1-4酯-C1-6烷基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷基、(C1-6烷基，C1-6烷基)N-、(C1-6烷基，H)N-、硝基、C1-6烷基-S(O)2-、环丙基、C4-6环烷基、被羟基取代的C3-6环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被卤素取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲氧基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、酰基和酰氨基；或者，Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个、一个或多个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；Y3和Y4相互独立选自：氢、C1-C6烷基、SO2-C1-C6烷基、环烷基和杂环基，或其各自任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；或者，其中Y3、Y4与它们所连接的氮原子一起形成杂环基，或该杂环基任选被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为含2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环；和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，其烷基端与所述的Z相连；和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，所述的C1-6烷氧基为C1-3烷氧基；和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基；和/或，当所述的A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基时，所述的含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基为吡啶基；和/或，当所述的Y1为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基时，所述的取代基的个数为1个、2个、3个、4个或5个；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基、所述的取代基为C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为C1-3烷氧基；和/或，当所述的Y2为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基；和/或，当所述的Y2为环烷基时，所述的环烷基为C3～C6环烷基；和/或，当所述的Y2为C4-6桥环烷基时，所述的C4-6桥环烷基为双环[1.1.1]戊烷基；和/或，当所述的Y2为杂环烷基时，所述的杂环烷基为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的4元、5元或6元杂环烷基；和/或，当所述的Y2中的基团被1-5个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个、2个、3个、4个或5个；和/或，当所述的Y2中的基团被卤素取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的Y2中的基团被C1-6烷氧基取代时，所述的C1-6烷氧基为C1-3烷氧基；和/或，当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时，所述的“C1-6烷氧基”为C1-3烷氧基；和/或，当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时，所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基为氧杂环丁基；和/或，当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基取代时，所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基为氧杂环戊基；和/或，当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为氧杂环丁基；和/或，当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”为氧杂环戊基；和/或，当所述的Y2中的基团被酰基取代时，所述的酰基为C1-3烷基-C(＝O)-；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基时，所述的4-7元杂环烷基为4元、5元、6元或7元杂环烷基；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的6-9元螺环基所述的6-9元螺环基为两环或三环；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的6-9元螺环基为7元、8元或9元螺环基；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基为两环或三环；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基为7元桥环基；和/或，当Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且还含有多个选自O和N的杂原子时，所述的“多个”为2个或3个；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个、2个、3个或4个；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷基取代时，所述的C1-C6烷基为C1-3烷基；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷氧基取代时，所述的C1-C6烷氧基为C1-3烷氧基。3.如权利要求2所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为异噁唑；和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当所述的A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基时，所述的含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基为和/或，当所述的Y1为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基时，所述的取代基的个数为1个或2个；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基、所述的取代基为C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；和/或，当所述的Y2为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；和/或，当所述的Y2为环烷基时，所述的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和/或，当所述的Y2为C4-6桥环烷基时，所述的C4-6桥环烷基为双环[1.1.1]戊烷-1-基；和/或，当所述的Y2为杂环烷基时，所述的杂环烷基为氮杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基或氧杂环己基；和/或，当所述的Y2中的基团被1-5个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个或2个；和/或，当所述的Y2中的基团被卤素取代时，所述的卤素为氟；和/或，当所述的Y2中的基团被C1-6烷氧基取代时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；和/或，当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时，所述的卤素为氟；和/或，当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时，所述的“C1-6烷氧基”为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；和/或，当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基取代时，所述的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基为氧杂环丁-3-基；和/或，当所述的Y2中的基团被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基取代时，所述的被含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基为氧杂环戊-3-基；和/或，当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为氧杂环丁-3-基；和/或，当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”取代时，所述的“含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基”为氧杂环戊-3-基；和/或，当所述的Y2中的基团被酰基取代时，所述的酰基为乙酰基；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基时，所述的4-7元杂环烷基为和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元螺环基时，所述的6-9元螺环基为和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成6-9元桥环基时，所述的6-9元桥环基为和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被1-4个取代基取代时，所述的取代基的个数为1个或2个；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被卤素取代时，所述的卤素为氟；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷基取代时，所述的C1-C6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷氧基取代时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。4.如权利要求3所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基；和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基；和/或，当所述的A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基时，所述的含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基为其a端与亚甲基相连；和/或，当所述的Y1为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基或乙基；和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基、所述的取代基为C1-6烷氧基时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基；和/或，当所述的Y2为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为甲基；和/或，当所述的Y2为环烷基时，所述的环烷基为环丙基或环丁基；和/或，当所述的Y2为杂环烷基时，所述的杂环烷基为氮杂环丁-3-基、氧杂环丁-3-基、氧杂环戊-3-基或氧杂环己-4-基；和/或，当所述的Y2中的基团被C1-6烷氧基取代时，所述的C1-6烷氧基为甲氧基；和/或，当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时，所述的“C1-6烷氧基”为甲氧基；和/或，当所述的Y2中的基团被“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”取代时，所述的“被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基”为3-甲基-氧杂环丁-3-基；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷基取代时，所述的C1-C6烷基为甲基；和/或，当所述的Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、4-7元杂环烯基、6-9元螺环基或6-9元桥环基、且其被C1-C6烷氧基取代时，所述的C1-C6烷氧基为甲氧基。5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，当所述的Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环时，所述的含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂芳环为其b端与所述的R1连接；和/或，当所述的R1为C1-6烷氧基C1-6烷基时，所述的C1-6烷氧基C1-6烷基为和/或，当所述的Y1为被1-5个取代基取代的C1-6烷基、所述的取代基为C1-6烷氧基时，所述的被1-5个取代基取代的C1-6烷基为2-甲氧基乙基；和/或，当所述的Y2中的基团被卤代-C1-6烷氧基取代时，所述的“卤代-C1-6烷氧基”为三氟甲氧基。6.如权利要求1～5中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Z为含有1、2或3个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5元杂芳环，所述杂芳环被R1取代；和/或，R1为C1-6烷氧基C1-6烷基；和/或，A为含有1、2或3个氮原子的6元杂亚芳基；和/或，Y为-NY1Y2或羟基；和/或，Y1为H、C1-6烷基、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；和/或，Y2为H、C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基，其各自任选地被1-5个独立地选自如下的取代基取代：氰基、卤素、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、羟基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、和、酰基；和/或，Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，或所述4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其各自任选地被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。7.如权利要求6所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，A为含有1个氮原子的6元杂亚芳基；和/或，Y为-NY1Y2；和/或，Y1为H、或、被1-5个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基；和/或，Y2为定义(1)、(2)、(3)或(4)所述的基团：(1)H、C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基；(2)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、卤素、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基；(3)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的环烷基：氰基和卤素；(4)被1-5个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；和/或，Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。8.如权利要求7所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y2为定义定义(1)、(2)或(4)所述的基团：(1)C1-6烷基、环烷基、C4-6桥环烷基、或、杂环烷基(2)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基：氰基、羟基、环丙基、C1-6烷氧基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基；(4)被1-2个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；和/或，Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、氧代、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。9.如权利要求8所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y2为定义定义(1)、(2)或(4)所述的基团：(1)杂环烷基；(2)被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基：羟基、C1-6烷氧基、环丙基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的4元杂环烷基、和、被甲基取代的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的C4-C6杂环烷基；(4)被1个独立地选自如下的取代基取代的杂环烷基：酰基；和/或，Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成定义(a)或(b)所述的基团：(a)4-7元杂环烷基、6-9元螺环基或6-9元桥环基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子；(b)4-7元杂环烷基，其除了含有氮原子外，还含有零个或一个选自O和N的杂原子，其被1-4个独立选自下列基团的取代基取代：氧代和C1-C6烷基。10.如权利要求9所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y2为被1个独立地选自如下的取代基取代的C1-6烷基：羟基、环丙基和C1-6烷氧基。11.如权利要求1～5中任一项所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y2为H、甲基、乙基、异丙基、双环戊烷基、环丙甲基、氧杂环丁基甲基、甲基(氧杂环丁基)甲基、四氢呋喃亚甲基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲氧基乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基丙基、二甲氧基丙基、氰基丙基、二氟羟基丙基、三氟丙基、三氟异丙基、甲氧基异丙基、环丙基、环丁基、氰基环丙基、氟环丁基、二氟环丁基、乙酰基氮杂环丁基、二氟环己基、二氟环戊基、氧杂环丁基、四氢吡喃基或四氢呋喃基；和/或，Y1、Y2与它们所连接的N原子一起形成吗啡啉基、四氢吡咯基、哌啶基、噁氮杂烷基、氧杂氮杂螺庚烷基、噁唑氮杂螺壬烷基、氧代噁氮杂双环庚烷基、二氟哌啶基、羟基哌啶基、甲氧基哌啶基、羟基氮杂环丁烷基、甲醚基氮杂环丁烷基、二氟氮杂环丁烷基、二氟吡咯烷基、甲基吗啉基、二甲基吗啉基或甲基哌嗪酮基。12.如权利要求11所述的如式I所示的化合物、其顺反异构体、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其溶剂合物、其水合物、其药学上可以接受的盐或其前药，其特征在于，Y2为乙基、3,3-二氟环丁基、四氢-2H-吡喃-4-基、1-甲氧基丙-2-基、3-甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、四氢呋喃-2-亚甲基、异丙基、环丙基、2-三氟甲氧基乙基、1-甲氧基-2-甲异丙-2-基、2,2,2-三氟乙基、2-羟乙基、氧杂环丁基-3-基、氧杂环丁基-3-甲基、1-氰基环丙基、3-甲基(氧杂环丁基)-甲基、3-氟环丁基、2-氟乙基、环丁基、2,2-二氟乙基、2,2-二氟-3-羟基丙基、3-四氢呋喃基、1,1,1-三氟异丙基、3-氰基丙基、1,1,1-三氟丙基、1,3-二甲氧基丙-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王非，吴金华，金赟，孙勇，李帅，
申请(专利权)人：上海赛默罗生物科技有限公司，上海赛默罗德生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31