一种巴瑞克替尼的制备方法技术

本发明专利技术涉及巴瑞克替尼的制备方法。以N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮为起始原料，和Wittig‑Horner试剂发生缩合反应，得到3‑(2‑氧亚甲基)氮杂环丁烷‑1‑甲酸叔丁酯，再和吡唑‑4‑硼酸频哪醇酯发生Michael加成反应。所得频哪醇酯中间体再与4‑氯苯并嘧啶衍生物在金属催化剂的作用下发生交叉偶联反应。最后，通过官能团转化将R

A Method for the Preparation of Barricotinil

【技术实现步骤摘要】
一种巴瑞克替尼的制备方法
本专利技术涉及原料药制备方法
，具体涉及药物巴瑞克替尼的制备方法。
技术介绍
巴瑞克替尼(Baricitinib,LY3009104或INCB028050)，商品名：Olumiant，是由EliLilly与Incyte公司合作研发的一种选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂，IC50分别为5.9nM和5.7nM。目前临床上开发用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗，包括类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、溃疡性肠炎(UC)、斑秃等。2017年2月，巴瑞克替尼获得欧盟批准，作为一种单药或联合甲氨蝶呤，用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂。2018年6月，美国FDA批准了巴瑞克替尼上市，用于治疗罹患中度至重度类风湿关节炎。巴瑞克替尼化学英文名为：1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-azetidineacetonitrile,中文名称：1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈。CAS：1187594-09-7，分子式为C16H17N7O2S，该药物分子中含有吡咯并嘧啶、吡唑、氮杂环丁烷核心结构片段和拥有一个季碳中心，其结构式如下：最早在2007年，Incyte公司首次报道巴瑞克替尼的合成方法(US20070135461，WO2009114512)，并对巴瑞克替尼的结构进行专利保护，如下：其中，L＝SO2或CO；R1＝(非)取代烷基，环状烷基，苯基，5，6-元杂芳香基，吲哚基等。从N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和氰甲基磷酸二乙酯出发经过一系列反应，包括：Wittig-Horner反应，Suzuki偶联反应，Michael加成反应以及保护及的脱除及保护等步骤合成巴瑞克替尼。具体路线如下：2016年，有文献(JournalofChemicalResearch,2016,40,205-208.)报道对该专利合成路线进行优化，作者以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始物料，依次经过Wittig-Horner(维蒂希－霍纳尔)反应，N-Boc保护基脱除，磺酰胺化，吡唑-4-硼酸频哪醇酯的Michael加成反应，最后再和4-氯吡咯并嘧啶通过Suzuki偶联反应制备巴瑞克替尼。在合成路线中省去了对4-氯吡咯并嘧啶的SEM硅基保护和脱保护基等步骤，合成路线比较简短，总产率可以达到49％。2016年，EliLilly(WO2016205487)提出一种合成巴瑞克替尼及其关键中间体的方法。主要合成步骤包括：吡唑-4-硼酸频哪醇酯对2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的Michael加成反应，然后再与4-氯吡咯并嘧啶-7-羧酸叔丁酯经过金属催化的交叉偶联反应制备巴瑞克替尼，该合成路线如下：2017年，Egis公司(WO2017109524A1)报道了(4-(1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methylpivalate和2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的Michael加成反应，得到的中间体在酸性条件下脱除Boc保护基，再经乙基磺酰胺化反应等步骤制备巴瑞克替尼，其专利合成路线如下：另外，还有其它许多专利对巴瑞克替尼的各个片段的合成方法(如CN108129482合成吡咯环及氮杂环丁酮)等，不同的保护基(如CN106946917用BOC保护吡咯嘧啶，CN107176955用苯磺酰基保护吡咯嘧啶，WO2016088094A1用SEM保护吡咯嘧啶)以及片段之间的连接顺序(CN106496195A)进行优化组合等等。
技术实现思路
本专利技术涉及巴瑞克替尼的新路线，制备方法简单，底物适用范围广，适合工业化生产等特点，具有明显的技术优势。本专利技术的合成路线如下：本专利技术第一步涉及起始物料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(式I)和Wittig-Horner试剂发生加成缩合反应，得到3-取代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II)。第一步反应使用的Wittig-Horner试剂包括：氰甲基磷酸二乙酯，甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦，膦酰基乙酸甲酯二乙酯，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，(N-甲氧基-N-甲羰基甲基)磷酸二乙酯膦酰基乙酸三乙酯，(甲酰基亚甲基)三苯基磷烷。化合物式II中的R1为氰基(-CN)、醛基(-CHO)、羧基甲酯(-CO2Me)、亚甲基(＝CH2)；化合物式II为：3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、3-(醛基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、3-(羧基甲酯亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、3-(联烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。第一步反应使用的溶剂为THF、氯苯，甲苯、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环。反应第二步涉及式II化合物和吡唑-4-硼酸频哪醇酯(式III)发生Michael加成反应，得到式IV化合物。化合物式IV中的R1为氰基(-CN)、醛基(-CHO)、羧基甲酯(-CO2Me)、亚甲基(＝CH2)。反应第二步Michael加成反应所涉及的碱为NaOH,NaOMe,NaOEt,t-BuOK,DBU,DBACO。反应第二步加成反应所涉及的催化剂为[{Rh(cod)Cl}2],[{Rh(CO)2acac}]。反应第二步加成反应所涉及的配体为DPEphos,JoSPOphos,6-DPPon。反应第三步涉及式IV化合物与4-氯苯并嘧啶衍生物式V化合物的交叉偶联反应，制备中间体化合物式VI。化合物式V中的R2为三甲基硅基乙基、特戊羰基。化合物式VI中的R1为氰基、醛基、羧基甲酯、亚甲基。第三步反应使用的溶剂为THF、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环。第三步反应使用的金属催化剂包括Pd2(dba)3,PdCl2(PPh3)2,Pd(dppf)Cl2,Fe(PtBu2)-HBF4,PdCl2[dtbpf],Pd(PPh3)4。反应第四步涉及式VI化合物官能团转化反应制备式VII化合物。第四步反应所使用溶剂包括THF,DMSO,1,4-dixoane,H2O,甲苯、氯仿，乙腈。第四步反应所使用试剂包括9-BBN,H2O2,(COCl)2,NH4OH,I2。反应第五步涉及式VII化合物去除氨基保护基完成巴瑞克替尼的制备。第五步反应所使用溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈。第五步反应所使用脱除保护基试剂包括HCl、HOAc、CF3CO2H、AcCl。具体实施方式通过下面的实施例可以更具体的理解本专利技术，但其是举例说明而不是限制本专利技术的范围。实施实例1、制备3-(2-氧亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II，R1＝CHO)1000mL的烧瓶瓶中加入无水CH2Cl2(300ml),依次加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(100g,584.1mmol,1.0eq.)及甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(177g,584.1mmol,1.0e本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备巴瑞克替尼的方法,反应式如下:

【技术特征摘要】
1.一种制备巴瑞克替尼的方法,反应式如下:2.具有如权利要求1所示的3-(R1-亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II)的制备方法，其特征在于N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(式I)和Wittig-Horner试剂发生加成缩合反应，得到3-取代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II)。3.权利要求2中的Wittig-Horner试剂包括：氰甲基磷酸二乙酯，甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦，膦酰基乙酸甲酯二乙酯，乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦，(N-甲氧基-N-甲羰基甲基)磷酸二乙酯膦酰基乙酸三乙酯，(甲酰基亚甲基)三苯基磷烷。4.具有如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏万国，徐梓宸，方显杰，朱信磊，刘汝丰，裔明月，周成龙，刘洁，
申请(专利权)人：江苏君若医药有限公司，海门佰康生物医药有限公司，南京君若生物医药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32