苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种可用于治疗蛋白激酶相关病症的苯并咪唑化合物。还涉及可用于治疗或预防一种或多种癌症，移植排斥症状的化合物。此外，还涉及通过本发明专利技术提供的化合物，调节蛋白激酶如CDK4和/或CDK6的活性的方法。

Benzimidazole derivatives and their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的苯并咪唑化合物。具体而言，本专利技术提供了用作CDK4/6抑制剂的化合物及其药物组合物，以及治疗由CDK4/6介导的疾病如癌症的方法。
技术介绍
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)介导细胞周期进程，调节从G1到S期和从G2到M期的转变。在整个细胞周期中通过后期修饰以及细胞周期蛋白和CDK抑制剂的表达严格控制CDK的活性。有四种增殖性CDKs：CDK1主要调节从G2到M期的转变，CDK2/4/6调节从G1到S期的转变。细胞周期的进程是一个高度规范的过程。在没有适当的生长信号的情况下，包括视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)的口袋蛋白家族可防止细胞进入DNA复制阶段(S期)。当有丝分裂原触发信号转导途径时，复制周期开始，导致D-细胞周期蛋白的细胞水平升高。相应地，D细胞周期蛋白激活可以磷酸化和灭活pRb的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)。不受控制的细胞增殖是癌症的标志之一，pRb失活是使肿瘤细胞不经检测就进入细胞周期的关键事件。尽管一些肿瘤本身会删除pRb基因，但大多数会保留功能性pRb，而不是激活CDK4/6激酶的活性。消除CDK4/6激酶的活性会完全导致许多癌症类型如HR+乳腺癌，套细胞淋巴瘤，胶质母细胞瘤和鳞状细胞肺癌的肿瘤生长抑制。此外，正常成纤维细胞显示CDK4/6的缺失不受影响，这是由于不可缺失的CDK1的代偿作用。总之，这一证据表明CDK4/6的选择性抑制剂可能具有比CDK抑制剂更宽的治疗窗。除了直接抗肿瘤作用外，研究发现CDK4/6抑制剂可治疗炎性疾病、骨病、代谢疾病、神经系统和神经退行性疾病，心血管疾病，过敏和哮喘，阿尔兹海默症和激素相关疾病。因此，在医药化学中人们已经付出了巨大的努力来找到有效的CDK4/6抑制剂作为治疗药物。CDK1是细胞有丝分裂的关键调节因子，它是CDK家族中唯一启动有丝分裂开始的亚型。敲除小鼠CDK1基因的实验证明它对于动物细胞增殖是必需的[1]。鉴于CDK1在细胞增殖中的关键作用，抑制CDK1导致的毒性限制了很多泛CDK抑制剂成为药物，因此设计CDK4/6激酶为靶点的药物需要尽量的避免CDK1抑制活性。CDK2结构和功能上与CDK1都有相关性，它与CDK4/6相比有更多的底物，可以磷酸化很多细胞周期相关蛋白，比如p27KIP1、RB、DNA复制相关因子、组蛋白合成、中心体复制等过程。与CDK4/6不同，CDK2不是受INK4调控，而是受其他的因子调控，这些因子通过结合到CDK2-cyclin复合物导致其失活。鉴于CDK2的重要生理功能，我们在设计CDK4/6的抑制剂时也应避免其抑制CDK2而造成的副作用。除了常规调节细胞周期的CDK亚型如CDK4、6、2、1等分子，CDK家族还包括一些调节基因转录的亚型如CDK7、8、9，其中CDK7和9为主。CDK7和CDK9参与磷酸化RNA聚合酶II羧基末端结构域的磷酸化，从而调控基因转录[1]。第一代的CDK抑制剂大部分都是泛CDK抑制剂，而由于广泛的抑制而导致毒性问题没能够成药。比如临床研究最为透彻的夫拉平度，尽管它可以诱导细胞阻滞在G1和G2而导致肿瘤细胞增殖抑制，同时一定程度上它也会诱导细胞毒反应，极可能是通过了CDK7和CDK9介导的广泛的基因转录抑制，而因此导致了诸多毒性[2]。因此，在设计CDK4/6为靶点的药物时，应尽量避免CDK7/9的抑制。目前，人们已经对很多CDK抑制剂进行了临床前评估和临床评估。鉴于上述依据，许多研究团队已开始发现CDK4/6选择性抑制剂，其中有熟知的Palbociclib(PD-0332991)，Ribociclib(LEE-011)和Abemaciclib(LY2835219)。然而，更有效、更具选择性以及安全性更好的CDK4/6抑制剂仍然是迫切需要的，以治疗细胞增殖性疾病如癌症。参考文献：[1].UzmaAsghar,AgnieszkaK.Witkiewicz,NicholasC.Turner,Etal.NatRevDrugDiscov.2015,14(2):130-146.[2].PrithvirajBose,GaryLSimmons,StevenGrant.ExpertOpinInvestigDrugs.2013,22(6):723-738.
技术实现思路
本专利技术涉及一种作为CDK4/6抑制剂和用于治疗由CDK4/6介导的疾病的苯并咪唑化合物。本专利技术的化合物具有式(I)的通式结构。本专利技术提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其药物前体，其中，环A为芳基或杂芳基；Z选自CH2、NH、O或S；R1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)m-、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、-NR12R13、-NR12-C1-6亚烷基-NR12R13、或杂环基-C(O)-，其中C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)m-、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-或杂环基-C(O)-是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、-NR12R13或-(CH2)t-OH的取代基取代；R2和R3各自独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基或杂环基的取代基取代；R12和R13各自独立地选自氢、C1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基；其中C1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基或杂环基的取代基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4。一些实施方式中，式(I)中的Z为CH2。一些实施方式中，式(I)中的Z为O。一些实施方式中，式(I)中的环A为包含1或2个N杂原子的6元杂芳基，例如为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基等。其他实施方式中，式(I)中的环A为一些实施方式中，式(I)中的R1为杂环基-(CH2)m-，或被C1-8烷基、NR12R13、4-6元杂环基、C3-6环烷基或-(CH2)t-OH取代的杂环基-(CH2)m-。其他实施方式中，式(I)中的R1为5-6元杂环基-CH2-，或被C1-3烷基、-N(CH3)2、-N(CH2CH2OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH或羟基取代的5-6元杂环基-CH2-。其他实施方式中，式(I)中的R1为6元杂环基-CH2-，或者被甲基或乙基取代的6元杂环基-CH2-。一些实施方式中，式(I)中的R1为杂环基或被C1-8烷基、NR12R13、4-6元杂环基、C3-6环烷基或-(CH2)t-OH取代的杂环基。其他实施方式中，式(I)中的R1为5-6元杂环基，或被C1-3烷基、-N(CH3)2、-N(CH2CH2OH)C本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其药物前体，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.22 CN PCT/CN2016/111457;2017.04.14 CN PCT/1.式(I)的化合物或立体异构体、互变异构体，多晶型物、溶剂化物、其药学上可接受的盐或其药物前体，其中，环A为芳基或杂芳基；Z选自CH2、NH、O或S；R1分别独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)m-、芳基-C1-6烷基-、杂芳基-C1-6烷基-、NR12R13、NR12-C1-6亚烷基-NR12R13、或杂环基-C(O)-，其中C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环基-(CH2)m-、芳基-C1-6烷基、杂芳基-C1-6烷基或杂环基-C(O)-是各自未取代或者被至少一个选自卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、杂环基、NR12R13、(CH2)t-OH的取代基取代；R2和R3各自独立地选自氢、羟基、氰基、硝基、氨基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-8环烷基、芳基、杂芳基或杂环基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基或杂环基的取代基取代；R12和R13各自独立地选自氢、C1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基；其中C1-8烷基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-8环烷基是各自未取代或者被至少一个选自卤素、羟基、C1-8烷基、C3-8环烷基或杂环基的取代基取代；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；t为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为CH2。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z为O。4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物,其特征在于，环A为含一个或两个N杂原子的6元杂芳基。5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物,其特征在于，环A为吡啶基、嘧啶基、哒嗪基。6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物,其特征在于，环A为7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物,其特征在于，R1为杂环基-(CH2)m-、或被C1-8烷基、NR12R13、4-6元杂环、C3-6环烷基或-(CH2)t-OH取代的杂环-(CH2)m-。8.根据权利要求1-7任一项所述的化合物，其特征在于，R1为5-6元杂环基-CH2-，或被C1-3烷基、-N(CH3)2、-N(CH2CH2OH)CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH或羟基取代的5-6元杂环基-CH2-。9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于，R1为6元杂环基-CH2-，或者被甲基或乙基取代的6元杂环基-CH2-。10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R1为杂环基或被C1-8烷基、NR12R13、4-6元杂环基、C3-6环烷基或-(CH2)t-OH取代的杂环基。11.根据权利要求1-6或10任一项所述的化合物，其特征在于，R1为5-6元杂环基，或被C1-3烷基、-N(CH3)2、-N(CH2CH2OH)CH3、-CH2OH,-CH2CH2OH或OH取代的5-6元杂环基。12.根据权利要求1-6，10或11任一项所述的化合物，其特征在于，R1为6元杂环基，或者被甲基或乙基取代的6元杂环基。13.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R1为6元杂环基-C(O)-，或者被C1-3烷基取代的6元杂环基-C(O)-。14.根据权利要求1-6或13任一项所述的化合物，其特征在于，R1为被甲基取代的6元杂环基-C(O)-。15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，所述杂环基含一个或两个N或O的杂原子作为环原子。16.根据权利要求1-14任一项所述的化合物，其特征在于，所述杂环基含一个或两个N杂原子作为环原子。17.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，R1为NR12-C1-3亚烷基-NR12R13。18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其特征在于，R12和R13各自独立为H、-(CH2)t-OH或者C1-3烷基。19.根据权利要求1-18任一项所述的化合物，其特征在于，R12和R13各自独立地为OH、CH2CH2OH、甲基或乙基。20.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1为21.根据权利要求1-20中任一项所述的化合物，其特征在于，m为1。22.根据权利要求1-21中任一项所述的化合物，其特征在于，n为1。23.根据权利要求1-22中任一项所述的化合物，其特征在于，t为0、1或2。24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3各自独立地为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素取代的C1-6烷氧基。25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3各自独立地为氢、羟基、氟、氯、甲基、乙基、CF3、OCH3或OCF3。26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物，其特征在于，R2和R3都为F。27.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是：1)4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；2)N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-胺；3)5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-胺；4)5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-(6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；5)5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)-N-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)嘧啶-2-基)嘧啶-2-胺；6)N-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-胺；7)N-(5-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-胺；8)N-(5-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-胺；9)(2-((5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-基)氨基)嘧啶-5-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；10)(6-((5-氟-4-(6-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)嘧啶-2-基)氨基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：王义乾，王家炳，丁列明，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33