一种阿可替尼的制备方法技术

本发明专利技术提供一种阿可替尼的制备方法，利用N‑(吡啶‑2‑基)对苯二甲酸单酯单酰胺(Ⅱ)和乙腈于碱作用下，经缩合反应、与卤代试剂发生卤代反应、和[1‑(1‑氧代‑2‑丁炔‑1‑基)]‑S‑吡咯烷基‑2‑甲脒盐酸盐(Ⅴ)发生环化缩合反应、和2‑卤代乙醛缩二醇经取代反应、铵盐‑氨存在下环化生成阿可替尼(Ⅰ)。本发明专利技术方法反应路线短，步骤简单，反应条件易于控制，成本低，并且产率和纯度高，适于工业化生产。

A Method for the Preparation of Acotinil

【技术实现步骤摘要】
一种阿可替尼的制备方法
本专利技术涉及一种阿可替尼的制备方法，属于医药化学

技术介绍
阿可替尼(Ⅰ)，英文名为Acalabrutinib，是由阿斯利康旗下AcertaPharma公司开发的一种高度选择性和不可逆的第二代BTK抑制剂，该药物可以通过永久性结合BTK来发挥作用。通过阻断BTK来抑制癌细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡。2015年9月美国食品药品管理局(FDA)授予该药治疗套细胞淋巴瘤孤儿药资格。2016年3月欧洲药品管理局(EMA)授予该药治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及淋巴浆细胞样淋巴瘤等三种适应症的孤儿药地位。2017年11月，FDA宣布加速批准阿可替尼用于治疗罹患套细胞淋巴瘤且曾接受过至少一次治疗的成人患者。阿可替尼用于治疗慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤处于临床三期；用于治疗膀胱癌、头颈癌、套细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌和类风湿性关节炎的临床研究处于临床二期；用于治疗B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤处于临床一/二期；用于治疗滤泡性淋巴瘤的研究处于临床一期。阿可替尼的商业前景十分被看好，预计该药上市后的销售峰值可达到50亿美元。阿可替尼化学名为(S)-4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-2-(吡啶-2-基)苯甲酰胺，化学结构式如下所示：目前阿可替尼的合成路线主要有以下两种：1、专利文献WO2013010868A1以3-氯吡嗪-2-甲腈为原料,经雷尼镍催化氢化还原得到3-氯吡嗪-2-甲胺盐酸盐,然后与N-保护基脯氨酸或其酰氯发生酰胺化反应,所得产物在三氯氧磷作用下发生环合反应得到8-氯咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物，该衍生物依次通过咪唑环上的溴代反应、吡嗪环上的氯的取代胺化反应得到8-氨基-咪唑并[1,5-a]吡嗪中间体，该中间体在钯催化剂作用下与4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸发生Suzuki反应，所得产物通过脱除N-保护基及与2-丁炔酸发生酰化反应，得到目标产物阿可替尼。反应过程描述为以下合成路线1。其中，HATU：2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯；Pd(dppf)Cl2：[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。合成路线1但上述路线1的反应路线较长，操作繁琐，所用原料4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸和催化剂HATU、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯价格高，不易获得；另外有一步反应是微波加热，不利于工业化操作；而且最终产物是通过制备型HPLC得到，收率低(18％)，不适用于工业化生产。2、专利文献CN107056786A以3-氯-2-甲醛基吡嗪、4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸和氨为原料，在乙酰丙酮二羰基铑的催化下发生缩合反应，所得产物和[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸酰氯发生酰化反应，所得中间体在三氯氧磷的存在下发生环合反应，然后与氨发生胺化反应制得目标产物阿可替尼。反应过程描述为以下合成路线2。合成路线2虽然上述路线2的反应路线较短，但是原料4-(吡啶-2-基-氨基羰基)苯硼酸、[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸和催化剂乙酰丙酮二羰基铑价格高，不易获得；并且所涉及中间体均需通过柱层析得到，纯化困难，工业化操作难度大。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术提供一种操作简便的阿可替尼的制备方法。本专利技术方法反应路线短，步骤简单，成本低，产率和纯度高，适于工业化生产。术语说明：式Ⅱ化合物：N-(吡啶-2-基)对苯二甲酸单酯单酰胺；式III化合物：N-(吡啶-2-基)-4-氰基乙酰基苯甲酰胺；式Ⅳ化合物：N-(吡啶-2-基)-4-(2-氰基-2-卤代)乙酰基苯甲酰胺；式Ⅴ化合物：[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-S-吡咯烷基-2-甲脒盐酸盐；式Ⅵ化合物：(S)-2-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)-4-[4-(吡啶-2-基)氨基甲酰基]苯基-5-氰基咪唑；式Ⅰ化合物：阿可替尼。本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。本专利技术的技术方案如下：一种阿可替尼的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在碱1的作用下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应生成式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；(2)于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Cl或Br；(3)于溶剂C中，在碱2的作用下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经环化缩合反应，得到式Ⅵ化合物；(4)于溶剂D中，在碱3的作用下，式Ⅵ化合物和2-卤代乙醛缩二醇经取代反应、铵盐-氨存在下环化生成阿可替尼(Ⅰ)。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的混合物；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述碱1、乙腈和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。根据本专利技术，优选的，步骤(1)中所述缩合反应温度为0-80℃；优选的，所述缩合反应温度为30-50℃。缩合反应时间为2-10小时；优选的，缩合反应时间为4-7小时。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂B和式III化合物的质量比为(5-25):1；优选的，步骤(2)中所述溶剂B和式III化合物的质量比为(7-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、溴素或N-溴代丁二酰亚胺；步骤(2)中所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1；优选的，步骤(2)中所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(1.0-1.2)：1。根据本专利技术，优选的，步骤(2)中所述卤代反应温度为20-90℃；优选的，步骤(2)中所述卤代反应温度为40-60℃。卤代反应时间为2-8小时；优选的，卤代反应时间为3-5小时。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述溶剂C为甲醇、乙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(3)中所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(5-30):1；优选的，步骤(3)中所述溶剂C和式Ⅳ化合物的质量比为(7-15):1。根据本专利技术，优选的，步骤(3)中所述碱2为无机碱或有机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钙、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三正丁胺之一或组合；步骤(3)中所述碱2和式Ⅳ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):1。根本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种阿可替尼的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在碱1的作用下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应生成式Ⅲ化合物；

【技术特征摘要】
1.一种阿可替尼的制备方法，包括步骤：(1)于溶剂A中，在碱1的作用下，式Ⅱ化合物和乙腈经缩合反应生成式Ⅲ化合物；其中，式Ⅱ化合物结构式中，R1为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；(2)于溶剂B中，式Ⅲ化合物和卤代试剂发生卤代反应，得到式Ⅳ化合物；其中，式Ⅳ化合物结构式中，X为Cl或Br；(3)于溶剂C中，在碱2的作用下，式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物经环化缩合反应，得到式Ⅵ化合物；(4)于溶剂D中，在碱3的作用下，式Ⅵ化合物和2-卤代乙醛缩二醇经取代反应、铵盐-氨存在下环化生成阿可替尼(Ⅰ)。2.根据权利要求1所述的阿可替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂A为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯、二甲苯、1,2-二氯乙烷或氯苯中的一种或两种以上的混合物；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(7-15):1；b、所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；c、所述碱1、乙腈和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):(1.0-2.0):1。3.根据权利要求1所述的阿可替尼的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述缩合反应温度为0-80℃；优选的，所述缩合反应温度为30-50℃。4.根据权利要求1所述的阿可替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂B为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；步骤(2)中所述溶剂B和式III化合物的质量比为(5-25):1；优选的，所述溶剂B和式III化合物的质量比为(7-15):1；b、所述卤代试剂为氯气、N-氯代丁二酰亚胺、溴素或N-溴代丁二酰亚胺；所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(1.0-1.5)：1；优选的，所述卤代试剂和式III化合物的摩尔比为(1.0-1.2)：1。5.根据权利要求1所述的阿可替尼的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述卤代反应温度为20-90℃；优选的，所述卤代反应温度为40-60℃。6.根据权利要求1所述的阿可替尼的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂C为甲醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：戚聿新，王保林，钱余峰，刘月盛，张明峰，周立山，
申请(专利权)人：新发药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37