新颖的1,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及一些新颖的式(I)的1,3-噁唑烷化合物、制备这些化合物的方法以及它们用作肾素抑制剂或者肾素抑制剂的前体药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,3-噁唑烷化合物及其作为肾素抑制剂的用途的制作方法
本专利技术涉及一些，3-噁唑烷化合物、制备这些化合物的方法以及它们用作肾素抑制剂、肾素抑制剂的前体或者肾素抑制剂的前体药物的用途。
技术介绍
高血压是主要心血管疾病之一，这些主要心血管疾病每年导致全世界数百万人死亡。肾素-血管紧张素系统(RAS)通过根据宽范围的生理和环境变化调节血压和体液量而在保持血管动力学完整性方面起着重要的作用。肾素是蛋白水解酶，其将血管紧张素原新陈代谢成血管紧张素I。血管紧张素I随后可被血管紧张素-转换酶(ACE)裂解，产生血管紧张素II，血管紧张素II是RAS系统的效应器并通过与其受体的相互作用而介导其生理机能。RAS阻断是治疗高血压以及干预其他心血管和肾病变的发病机制的有效治疗途径。直接肾素抑制一直被建议作为用于抑制RAS的方式之一。肾素(EC 3. 4. 99. 19)在19世纪第一次被发现，其后确定了其在RAS中的功能。肾素控制肾素-血管紧张素系统的第一步并催化血管紧张素原在独特的位点的裂解，释放十肽血管紧张素。肾素是高度特异性蛋白酶，并且其唯一已知的天然基质是血管紧张素原，由于在RAS级联中的高度特异性以及其限速性质，肾素被认为是抑制RAS的最具有吸引力的目标之一，并且已经付出巨大的努力以开发有效的并安全的肾素抑制剂。在EP-A-678503中所公开的化合物(2S，4S, 5S, 7S)-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2，7- ニ异丙基-8- -辛酰胺，更公知的名称为阿利克仑(aliskiren)，是最重要的肾素抑制剂之一，并且是已经被批准临床用于治疗高血压和相关疾病的第一个肾素抑制剂。阿利克仑的化学结构如图I所权利要求1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐2.根据权利要求I所述的化合物，其中， Z表示 C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基，其中所述C1-C18烷基、C2-C18烯基、C2-C18炔基、C3-C8环烯基、C4-C8环炔基、芳基、杂环基或者C3-C8环烷基可选地被ー个或多个独立地选自卤素、OH、CN、氧代、N3> NO2, NH2,NH(C1-C6 烧基)、N(C1-C6 烧基)2、C1-C6 烧酸基 NH、C2-C6 烧氧基擬基 NI^C1-C6-烧酸基、C1-C6烷酰基氧基、COOH、(OH)2P (0)0, 2P (0)0、2P (0)0、 2P (0) O、NH2C (0)、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 烷氧基、C1-C6 烷氧基擬基、C3-C6环烧基、C3-C6环稀基、C3-C6环烧氧基、C3-C6环稀基氧基、C1-C3烧氧基-C1-C6烧氧基、芳基、芳氧基、杂环基氧基和杂环基的取代基所取代。3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中， Xlo; X2是0或S ;以及 W 是 R6O-。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，X2 是 O。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，X1 是 0;X2 是 0; M6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，XlO;X2 是 0;W 是 R6O M 是7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，R5是8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中，V-Y-U-M 是 R5是异丙基；Q是E1，其中G是N(R9);以及R9 是 H。9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，V-U-Y-M 是10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中， V-U-Y-M 是11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中，12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中， V-U-Y-M 是13.根据权利要求I所述的化合物，其中， R1和R2独立地表示 H或者C1-C2烷基； R3和R4独立地表示 H或者C1-C3烷基； X1表示0; X2表不0; W表示R6X1-或者 H ； R6表示 -C (=X1) TZ ； T表示 0或者单键； Z表示 C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基，其中所述C1-C8烷基、C2-C18烯基、C3-C8环烷基、芳基、杂环基、C1-C6烷基-芳基或者C1-C6烷基-C3-C8环烷基可选地被ー个或两个独立地选自卤素、0H、氧代、NH2、N (C1-C6烷基)2、C2-C4烷氧基羰基NH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基NH、C1-C6烷氧基羰基、C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基-C1-C6烷氧基_、杂环基氧基、杂环基、NH2C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基NHC1-C3烷基和芳基C1-C4烷基羰基NH的取代基所取代；V-U-Y-M 是A (R5)Q 是14.根据权利要求I所述的化合物，其中， R1和R2独立地表示 H或者C1-C2烷基； R3和R4独立地表示 H或者C1-C3烷基； X1表示0; X2表不0;W 表示 R6X1-;R6 表示-C(SX1)TZ ； T表示 0或者单键； Z表示 C1-C18烷基-杂环基、甲基-杂环基、甲基-杂环基-甲基、甲氨基-C1-C6烷基、噁ニ唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基，其中所述C1-C18烷基-杂环基、甲基-杂环基、甲基-杂环基-甲基、甲氨基-C1-C6烷基、噁ニ唑基-联苯基-甲基-杂环基或者杂环基甲基-联苯基可选地被ー个或多个独立地选自卤素、OH、C2-C6烷酰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、杂环基氧基、羟基C1-C4烧基和杂环基的取代基所取代； V-U-Y-M 是15.ー种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自 (4S, 5S)-I-(异丁酰氧基)こ基5- -4-{(S)-2--3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-新戊酰基氧基甲基5--4- {(S) -2- -3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-异丁基5- -4- {(S) -2- -3-甲基丁基}-噁唑烷-3-羧酸酷； (4S, 5S)-缬氨酰氧基甲基5--4- {(S) -2- -3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯的三氟醋酸盐； (4S, 5S)-(こ氧基擬氧基)甲基5--4-{(S)-2--3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； (4S, 5S)-(异丙氧基擬基氧基)甲基5--4- {(S) -2- -3-甲基丁基}噁唑烷-3-羧酸酯； {氧基}甲基(45，55)-5--4-{(2S)-2--3_甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-羧酸酯； {氧基}甲基(4S, 5S) -5- {(2S) ~2~ -3-甲基丁基}-4-{(2S)-2--3-甲基丁基} -1，3-噁唑烷-3-羧酸酯；{(4S, 5S) -5- -4-{(2S)-2--3-甲基丁基}-1，3-噁唑烷-3-基-羰氧基}甲基吗啉-4-羧酸酯； (4S, 5S)甲基5--4- {(S) -2- -3-甲基丁基}噁唑烷-3-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：周晓雄，M·A·德米特里，孙飘扬，
申请(专利权)人：诺瓦德克斯制药股份有限公司，
类型：
国别省市：